韩国、西班牙、美国公司对原料药及固体制剂现场检查缺陷汇总.docVIP

西班牙客户质量审计缺陷汇总 序号 缺陷内容及说明 缺陷所在部门 整改措施或计划 完成日期 整改责任人 复查结论 复查人 复查日期 批量500g，600g偏差较大，须确定一个范围，如进行10批试生产，取平均值确定批量范围 合成车间 男一更：墙面须粉刷（与彩钢板同），门框上油漆需去除，管道需清理 合成车间 文件（记录）需完整，很快能够拿到，和批记录相关联的每个细节需在批记录上反映，如从仓库领料、脱外包、清洁 合成车间 投料前，要知道原辅料批号，与实际投料批号相对照，这样做更可靠（先进先出是一个原则，实际贯彻时要防止发生意外发生） 合成车间 反应釜冲氮气，其氧气浓度需验证，并建议增加一仪器，测反应釜内氧气含量 合成车间 反应釜上一个接口太脏，需清洁 合成车间 冲氮操作说明需增加，且有记录 合成车间 投料操作须改进：先把里面抽真空（抽真空、冲氮气为往复过程，一般三次可以）、投固体、投液体、再冲氮气，冲氮气要非常慢，以免吹起固体物料 合成车间 溶剂储罐：如何称量、如何知道正确，需有文件和记录 合成车间 固体投料粉尘太大，员工需知道原料的危险性，需增加铺尘装置 合成车间 操作规程：应一个动作一行，非常清楚 合成车间 批记录上每个动作均需签字/时间（操作人/复核人，关键操作要有操作，有复核）；描写的过程要细化 合成车间 记录：单页不允许，需装订成册（完整的文件），带塑料封面保护，后面有一个袋子，可以放入所有相关记录 合成车间 升温过程需做图（10分钟（18号改为5分钟）记一个点，可以收工作），作为批记录的附件，加热最终温度需记录（过程（如回流、保温、冷却等）和关键点需作图） 合成车间 搅拌速度很重要，要有文件支持，空车、带料时速度不一样，需确认 合成车间 反应过程要缓慢冲氮气 合成车间 油浴温度也要确定，精确控制，建议提高，以缩短升温时间，进油温度也要记录、作图，并作为批记录的附件（同上升温温度） 合成车间 反应釜需有材质证明 合成车间 上次提供的混合验证，不是混合验证，只是设备的PQ，问的深的话，可能涉及到反应釜的PQ，（反应釜也需验证吗？） 合成车间 出料过程不合理，建议用氮气压过去，使用“上球阀”、大管子（反应过程尽量避免敞开操作） 合成车间 冷凝管太“旧”（50年代产品） 合成车间 吸料管上的静电问题仍未解决，接头上的小管子也要与管道连接，每一个接头都要有静电桥 合成车间 设备需接地，连接到外面湿度较大的地方（地下两米（不锈钢外面包铜），铜线连接） 合成车间 “总阀”箭头掉了，建议将箭头移到下面管子上 合成车间 要确认轴封能否承受氮气的压力，否则会压出物料，密封一定要好 合成车间 温度校验：温度计和探头是两个东西，校验项目不同（只有一个合格证） 合成车间 探头中油位需定期检查，有记录 合成车间 升温到多少度未明确，回流四小时，何时开始计时也未明确，不仅在SOP中，也要在记录中反映，如何确定这个现象，要求要明确（过程描述要非常明确、清楚，反映所有细节） 合成车间 压力真空表：0.090Mpa表上位置在哪里（表的精确度为0.02） 合成车间 管理方面：2h在等待加热，可提高温度快速加热，人力非常浪费 合成车间 回油的压力0.1Mpa，回流较慢 合成车间 反应釜夹层应定期清洁，油也需定期更换（已有胶味，已起不到加热作用） 合成车间 水解反应釜电机电线接头脱落，设备维护不到位 合成车间 吸活性炭管子脏，内外表面须清洁干净，要有标签，表明清洁状态，吸料口也要加一个罩子 合成车间 设备清洁状态标识不够细化，现场要有文件、记录 合成车间 油浴系统异常，加热慢，异常需记入批记录（所有重要设备/易碎设备均要有备用） 合成车间 在异构体没有确认前，报告上写异构体1、异构体2，确认后再写α、β（异构体不能推导，要分离后往下投料生产来证明） 合成车间 指标：如收率85-95%，如何得来的，可做20批，取平均值，建立标准偏差确定（所有指标都要有数据基础） 合成车间 加料勺的供应商需通过FDA认证 合成车间 连接软管，材质要与溶剂相配套（最好是不锈钢，可根据溶剂选择），有活接头 合成车间 关键工艺控制点须在工艺验证中体现，如2-3h澄清，澄清后反应1h 合成车间 建议所有软管与固定管连接使用活接头 合成车间 一个接头生锈，不是不锈钢的，材质不符合要求，氧化物会掉入（建议接触反应物的管道、法兰均使用不锈钢） 合成车间 纯化水阀门为“GMP阀门”（卫生球阀），其他不是，所有阀门均应是“GMP阀门” 合成车间 与真空管（不锈钢）连接的法兰为铁的，不同材质会产生电势差，易发生氧化还原反应（生锈） 合成车间 以下：3月18日内容 苷化反应釜视镜有点小 合成车间 回收的乙酸乙酯倒入大桶中，大桶均要接地，即使临时转入车间也要接地（所有反应釜、储罐、容器） 合成车间 开盖小锤