从实验室研究至中试生产.pptVIP

概 述 药品研制过程分以下几个阶段：实验室研究阶段，小量试制阶段，中试生产阶段，工业化生产。各阶段前后衔接，密不可分。 药品投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。 新药申请注册前应完成中试生产。 今天我们交流什么？ 创新类药物实验室阶段研究什么； 小量试制阶段研究重点； 中试生产阶段工作内容； 原料合成研究与制剂研究的交集讨论； 国内新药注册分类及仿制原料药开发； 创新药物实验室研究阶段 探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。（例子：茶碱，青蒿素到蒿甲醚，奥美拉唑到兰索拉唑） 其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。 小量试制阶段 药物结构确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的药物供临床前评价。 其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。 小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键问题进行。 小试研究重点（1）确定最佳工艺路线 确定溶剂； 优化工艺参数； 一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。 小试研究重点（2）用工业级原料代替化学试剂 小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。 通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 小试研究重点（3）原料和溶剂的回收套用 合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。 当溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变时，应通过小试研究找出回收处理的办法。 原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。 小试研究重点（4）安全生产和环境卫生 安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应; 尽量避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施; 尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。 三、中试生产阶段 中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。 中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。 中试生产的主要任务是： １.考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。 ２.验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。 ３.在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。 ４.根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准。 ５.制备中间体及不少于连续３ 批的中试产品，完善中试生产资料。 ６. 初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。 ７. 制定出回收套用和三废处理的措施。 ８. 制定出工艺流程图，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。 中间产品控制 在合成路线中选定几个重要中间体进行质控。通过中控可以：分析证明得到了预期的中间体；分析理化性质，测定纯度和杂质含量；控制产率应在正常范围内。加强终产品的质量可控性和可追溯性。 下列中间体常需要进行质量控制： 中试和大生产设备 原料合成研究与制剂研究的交集讨论 原料与制剂最直接最核心的交集是质量 1. 原料、制剂的杂质研究； 2. 质量标准制定； 3. 材料编写； 同样的工作也适用于原料合成和制剂生产。 国内新药注册分类 一类：未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 二类、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 三类、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 四类、改变已上市销