泛素样蛋白的起源与功能.pdf

生命奥秘 一、泛素样蛋白的起源与功能 真核生物蛋白可以通过与各种小分子物质或蛋白质相结合的方式被修饰。在众多的修饰 方式当中有一种就是与泛素蛋白或泛素样蛋白 （UBL ）相结合，采用这种修饰方法可以对多种 生理过程进行调控。UBL蛋白可以控制被修饰蛋白与其它生物大分子 （比如蛋白酶体或染色 质）间的相互作用。各种UBL系统都会使用相应的酶来催化修饰反应，不过这些修饰反应中 大部分都是暂时的。有越来越多的证据表明这种UBL修饰途径来自原核生物的硫转移酶系统 （sulphurtransferase system ）及相关酶类。而且，在真核生物的共同祖先中，类似于UBL连接 酶和UBL去连接酶的蛋白也是广泛存在的，这些证据都说明UBL修饰系统不是起源于真核生物。 真核细胞内的蛋白都会经历各种翻译后修饰，这些修饰过程极大地扩展了蛋白的功能多样 性和动力学多样性。蛋白可以通过与磷酸基团、甲基化基团、乙酰基团或某些蛋白质基团 （通 常这种连接方式都是短暂的）相连接的方式被修饰。而泛素蛋白修饰方式就是上述与蛋白质相 连的修饰方式中第一个被发现的。现在，我们已经对这种修饰途径研究得非常透彻了。泛素 蛋白是一小分子蛋白，它在真核生物界非常保守，但是在真细菌界 （Eubacteria ）和古细菌界 （Archaea ）都不存在。泛素蛋白还可以与上千种不同的蛋白结合。 泛素化过程是一个复杂的过程 （背景知识框1）。UBL修饰途径也与泛素化修饰途径类似。 参与UBL修饰途径的酶虽然各不相同，但在进化上都与参与泛素化途径的酶具有相关性。由于 泛素蛋白与UBL蛋白具有相同的三维核心结构—— β-抓握折叠 （β-grasp fold ）结构——这说 明各种不同的UBL修饰系统都源自一个共同的祖先。 泛素蛋白 连接机制 22 背景知识框1：泛素蛋白连接机制 泛素蛋白 （图中绿色圆圈所示）是由76个氨基酸残基组成的多肽，它可以被一系列的酶 促反应活化，进而与底物靶蛋白相连接 （如图中箭头所示）。UBL修饰系统采用的也是类似途 径。 有三种酶—— E1、E2和E3——参与了泛素修饰反应，这包括多泛素蛋白合成反应，即在一 个泛素蛋白的基础之上再添加好几个泛素蛋白 （如图中括号所示）。 E1酶负责活化泛素蛋白、E2酶通过转硫醇作用从E1酶处获得泛素蛋白，并将其与底物蛋白 相结合，然后E3酶将泛素蛋白与底物连接 （在某些情况下会先形成一种硫酯中间产物，然后再 与底物结合）。所有真核生物编码的E2和E3 同工酶种类非常多，其中E2 同工酶有几十种，而E3 同工酶则多达数百种。这样，细胞就能对多种蛋白进行各种方式、特异性的修饰和调节，而且 这些修饰调控作用也都会受到严密的时空调控。 泛素蛋白的C末端通常都经由酰胺键 （amide linkage ）与靶蛋白的氨基团连接在一起。最 常见的连接是与靶蛋白赖氨酸的ε氨基团相连，不过也可以与靶蛋白的N末端相连。此外，最近 还发现泛素蛋白可以与靶蛋白上的半胱氨酸、丝氨酸和苏氨酸相连。在多泛素链中，一个泛素 蛋白分子的赖氨酸侧链与另一个泛素蛋白的C末端相连，如此反复形成多泛素链。泛素蛋白含有 7个赖氨酸残基，所有这些赖氨酸残基都可以参与上述多泛素链的合成过程。 泛素蛋白的C末端含有甘氨酸残基，在泛素蛋白与其它蛋白相连之前，该残基必须被活 化。最初，C末端被E1酶腺苷酰化，随后E1酶的半胱氨酸侧链攻击泛素蛋白的C末端，形成E1- 泛素蛋白硫酯中间产物。然后被活化的泛素蛋白被 “移交”给E2 酶活性位点中的半胱氨酸残 基，再在E3酶的共同作用下，催化靶蛋白泛素化反应。E3酶在识别靶蛋白底物的过程中起到了 关键性作用 （不过有些UBL途径不需要E3酶