氯沙坦对动脉内皮损伤后基质金属蛋白酶2及其抑制剂表达的影响-心血管内科专业毕业论文.docxVIP

整搅盍堂2Q箜生受塞生生些逢窒(主塞擅塞2 整搅盍堂2Q箜生受塞生生些逢窒(主塞擅塞2 氢业塑盟叠然直缝翅笾厦基厦垒星董自睦￡壁基麴剑型重达盟显暄 氯沙坦对动脉内皮损伤后基质金属蛋 白酶2及其抑制剂表达的影晌 研究生 刘慧 导师 高传玉 河南省人民医院心内科 河南 郑州450003 中文摘要 背景与目的 冠心病是发达国家人口死亡的主要原因。在我国其发病率也迅速增加，严 重危害着人们的身体健康。动脉粥样硬化(Atherosc]erosiS，AS)是冠心病的基本病理基 础，它的形成是一个复杂的病变过程，它的发生发展受多种因素影响的，还伴有其它的并发 症，是威胁人类健康的主要疾病之一。 研究表明，在高脂等各种刺激因子及多种细胞因子作用下，动脉内膜细胞外基质(extra —cellular matrix，ECM)成分沉积、内膜增厚及中膜平滑肌细胞迁移增生，最终导致AS形 成。许多学者认为，血管损伤反应的新生内膜增生或斑块形成与血管重构是As管腔狭窄的 主要决定因素。血管损伤后的过度修复，平滑肌细胞的增殖、迁移及随后大量细胞外基质 积累、血管重塑等是狭窄形成的关键。细胞外基质的降解不仅与血管平滑肌细胞从血管中 膜向内膜迁移及增殖密切相关，而且其含量与组成的变化也是高血压、As和血管成形术后 再狭窄时血管再塑的重要原因。因此，ECM合成与降解平衡失调在AS狭窄的发生发展过程中 发挥着重要作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)作为ECM的主要降解 酶，在As及急性冠状动脉综合症的过程中越来越受到人们的重视。其中删P一2是血管壁细胞 表达和分泌的最主要的基质金属蛋白酶，它可高效降解基底膜的主要成分一IV型胶原。研 究表明MMP一2对平滑肌细胞的迁移增生，穿过内弹力板、基底膜等屏障是一种必须的物质， 在内膜损伤的反应和粥样硬化病变形成过程中起关键作用，并影响病程的发展和并发症的 产生。TI～IP一2是MMP-2的内源性特异性抑制因予，它对由NClP一2产生的基质降解起着重要的 平衡作用，通常情况下，组织中MMP与TIMP之间保持着相对平衡状态，它们的平衡和相互影 塑丛盍堂gQQ§生塑窒生生些迨塞l生塞照蔓2 塑丛盍堂gQQ§生塑窒生生些迨塞l生塞照蔓2 氢盐塑盟动然由廛塑鱼厦薹厦垒厘垂自堕Z厦基塑剑趔壹鲨毂丝嚏 响，决定着细胞外基质是降解还是聚集。研究表明，血管局部存在肾素一血管紧张素系统， 在许多病理情况下其活性是增加的，其产生的血管紧张素lI(Ang 11)作用于血管壁细胞和 细胞外基质，改变了炎性细胞因子、趋化因子、粘附分子的表达，导致内皮功能紊乱，促进脂 质沉积、炎症反应，最终导致动脉粥样硬化的形成。已证明hn91I通过其受体的介导参与了 As狭窄的形成。总之动脉粥样硬化的形成是一个多因素共同作用的结果。 肾素．血管紧张素系统(renin，angiotensin system，RAS)、高脂血症等许多因素均与AS 的发病有关，但AS发病的详细机制仍不十分清楚。目前治疗尚无十分有效的药物。因AS 的发病具有慢性、隐匿性及逐渐进行性加重等特点，而且在AS形成脂斑脂纹的早期，临 床上一般无任何症状，往往易被忽略；待到纤维斑块形成或复合病变形成后，病人因血管 狭窄导致冠脉供血不足出现症状时，血管的硬化己十分明显，病变已很难逆转。故积极探 索有效的药物并早期治疗，以逆转或阻滞AS的病理过程有十分重要的意义。 2003年wilensky RE综述了有关血管紧张素受体拮抗剂预防AS狭窄的内容，认为控制肾 素一血管紧张素系统可能成为预防As狭窄的潜在的目标。血管紧张素II的I型受体拮抗剂主 要通过与血管紧张素II的I型(ATl)受体结合抑fl；iJAng II的生物学效应，并间接加强血管 紧张素1I的1I型(AT2)受体的生物学效应而发挥其抑制胶原含量及内膜增厚的作用，同时 可能因抑制ATl受体而通过其负反馈机制提高组织Ang 1I的水平。 本实验的目的是通过制作兔腹主动脉内膜损伤后血管狭窄模型，能够较好地用来研究 As狭窄和再狭窄的机制及干扰因素的作用；观察氯沙坦对球囊损伤后血管内膜增生和 MMP一2及其抑制剂的影响，进一步探讨氯沙坦预防动脉粥样硬化的作用机制，从而可能提 供寻找治疗再狭窄的新途径。 材料与方法 新西兰大白兔24只。雄性，体重2．5～3．0 kg，随机分为3组，每组8只。 具体分组如下： ①普通饲料喂养组(G1)； ②高脂饮食喂饲+动脉内皮损伤组(G2)； ③高脂饮食喂饲+动脉内皮损伤+氯沙坦治疗组(G3)。 Gl组兔予喂以普通饲料。G2、G3组兔予以1．5％高胆固醇饲料饲养2周后行腹主动脉内膜 剥脱术。参考Block等的方法并加以改进，制作腹主动脉球囊损伤模型。术后G2、G3组兔