课件：作用神经系统药物.ppt

tau hypothesis: hyperphosphorylated tau pairs with other threads of tau to form neurofibrillary tangles inside nerve cell bodies. The microtubules disintegrate, collapsing the neurons transport system. This may result first in malfunctions in biochemical communication between neurons and later in the death of the cells. Acetylcholinesterase Inhibitors Tacrine: 第1代AChEI 肝毒性较大，现已被 Donepezil/Rivastigmine 取代 我国研制的天然提取物石山碱甲Huperzine-A， FDA Phase II/III；国内上市 Galanthamine: AChEI/乙酰胆碱M1受体激动剂 雪花莲球茎/水仙提取的生物碱 Donepezil，高选择性/可逆AChEI t1/2=70~80h，脑内AChE抑制作用=1000X外周 Rivastigmine 抑制脑内乙酰/丁酰胆碱酯酶 AChE 氨基甲酰化的AChE水解速度很慢 Other Drugs Flurbiprofen，抑制g分泌酶活性 Clinical Trial Xanomeline: Phase ?? M1/4激动剂，M5拮抗剂 Side effect? Memantine， 优先结合NMDA受体 抑制兴奋性氨基酸的神经毒性 Unmet market in AD $$$$ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 1. 吩噻嗪类药物 吩噻嗪类药物 异丙嗪 Promethazine （抗组胺药） SAR 药名 R1 R2 作用强度 镇静作用 帕金森副作用 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 +++ ++ 乙酰丙嗪 Acetylpromazine N(CH3)2 COCH3 1 三氟丙嗪 Triflupromazine N(CH3)2 CF3 4 ++ +++ 奋乃静 Perphenazine Cl 10 ++ +++ 氟奋乃静 Fluphenazine CF3 50 + + first phenothiazine 药名 R1 R2 作用强度 镇静作用 帕金森副作用 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 + + 硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine SC2H5 － + + 甲硫达嗪 Thioridazine SCH3 ?-1 +++ + 哌普嗪 Pipotiazine SO2N(CH3)2 美索达嗪 Mesoridazine SOCH3 EPS: 起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类 ① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 C区 A区 ③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体 ④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 与多巴胺受体结合： 吩噻嗪类药物的体内代谢 活性代谢物 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质 可致病人光化毒反应 S, N电子给予体，易氧化 噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药 药名 R X 氯普噻