课件：镇静催眠药抗癫痫药和抗精神失常药课件.ppt

Other Drugs Flurbiprofen，抑制g分泌酶活性 Clinical Trial Xanomeline: Phase ?? M1/4激动剂，M5拮抗剂 Side effect? Memantine， 优先结合NMDA受体 抑制兴奋性氨基酸的神经毒性 Unmet market in AD $$$$ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 2.1 吩噻嗪类药物 吩噻嗪类药物 异丙嗪 Promethazine （抗组胺药） SAR 药名 R1 R2 作用强度 镇静作用 帕金森副作用 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 +++ ++ 乙酰丙嗪 Acetylpromazine N(CH3)2 COCH3 1 三氟丙嗪 Triflupromazine N(CH3)2 CF3 4 ++ +++ 奋乃静 Perphenazine Cl 10 ++ +++ 氟奋乃静 Fluphenazine CF3 50 + + first phenothiazine 药名 R1 R2 作用强度 镇静作用 帕金森副作用 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 + + 硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine SC2H5 － + + 甲硫达嗪 Thioridazine SCH3 ?-1 +++ + 哌普嗪 Pipotiazine SO2N(CH3)2 美索达嗪 Mesoridazine SOCH3 EPS: 起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类 ① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 C区 A区 ③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体 ④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 与多巴胺受体结合： 吩噻嗪类药物的体内代谢 活性代谢物 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质 可致病人光化毒反应 S, N电子给予体，易氧化 2.2 噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH3)2 Cl 氨砜噻吨 Thiothixene SO2N(CH3)2 氟哌噻吨 Flupenthixol CF3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol Cl 几何异构体： 侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer） 活性一般 cis trans 2.3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药 药名 R1 R2 氟哌啶醇 Haloperidol OH 溴哌利多 Bromoperidol OH 三氟哌多 Trifluperidol OH 苯哌利多 Benperidol H 替米哌隆 Timiperone H 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2 镇痛药哌替啶衍生物研究?Butyrophenones t1/2=21h, EPS~80%, 致畸 丁酰苯类药物的构效关系 长效抗精神病药 2.4 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 维持一周 口服 肌肉注射 起源于丁酰苯的结构改造 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 2.5 苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 1970s, 起源于局麻药普鲁卡因的结构改造。 也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进 Sulpiride类似物，作用弱