临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施.pptVIP

ka---吸收速率常数 ke, k10--消除速率常数k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的kVd---表观分布容积 V1----1室的分布容积 统计矩 （Statistical moment） 血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为： ? ? ? 式中MRT为药物在体内的平均驻留时间（mean residence time）, VRT 为平均驻留时间的方差(variance of mean residence time)。 临床给药方案的制定(治疗窗）(1) 根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2) 根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 (3) 根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率(4) 根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血尿常规等功能情况的。 吸收部位的药物 体内的药物 排泄的药物 体内的代谢物 消除的代谢物 药物剂量＝吸收部位的量+机体内的量+排泄的量+体内的代谢物量+排泄的代谢物量 药物在机体内的变化率＝吸收率+排出率 药物吸收和处置的基本模型 药代动力学过程 ? 一级动力学过程或线性过程 ? 零级动力学过程或非线性过程 ? Michaelis-Menten‘s 饱和动力学过程 一级或线性药代动力学： 药物浓度的变化速率与药物浓度成比例，决大多数药物的摄取、分布（扩散、渗透）即消除均可用此来描述。 特点： 1. T1/2与剂量无关 2. 排泄的代谢产物与剂量无关 3. 在一次给药情况下，AUC与剂量成正比 4. 在一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比 5. 在一次给药后，时间从T=0到T=无穷大，尿排泄量随血浆AUC的变化而 变化。 6. 在剂量较宽的范围内，平均稳态血浓度与剂量成正比。 7. 在两次剂量间隔内，当达到稳态以及给药间隔相同时，在尿中得到原型 药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度而改变。 8.?如果按照相同时间间隔给予相同剂量的药物，则达到稳态浓度的某一百 分率所需的给药次数取决于药物的T1/2以及吸收和排泄速率。 9.?Css与T1/2 成正比，与体重成反比。 10.无论是否采用负荷剂量（priming dose，loading dose）达到Css的值是相 同的，但采用后者，可加速达到稳态的时间。 零级动力学过程或非线性过程 药物在体内的消除速率不与药物浓度成比例，药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与浓度无关。这种速率过程称之为零级速率过程。 dC/dt= -K, C=C0-K x t 药代动力学过程 0级：不管有多少药物，每单位时间内只排出固定的量 一级：不管有多少药物，每隔一定时间就排出一半…… 零级动力学过程或非线性过程 特点： 1. t1/2随剂量增加而增加 2. AUC与药物的吸收量不成比例关系 3. 药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响 4. 可能存在其他药物对酶活力限制速率过程的竞 争性抑制作用 5. 在维持治疗时，维持剂量稍有增加就可能引起 稳态浓度的很大变化，有时可增加几倍 药代动力学过程 人体药物代谢动力学总结PK主要参数  血样 静注者:零时血药浓度(C0),V,Cl  非静注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T1/2β  尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,  尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率) 药代动力学特性：线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加 口服给予试验药物XXX以后血浆中XXX的药/时曲线 药时曲线及药物浓度－作用关系 Cssmax Cssmin Cav ? Time Conc. Time Conc. 治疗失败 治疗失败 治疗成功 多剂量给药（稳态）： … t Css Cmin Cmax 目的： 使血药浓度保持在有效浓度以上，毒性浓度以下。 首次剂量是维持剂量的1-3倍 给药间隔等于T1/2 试验成本的考虑： 试验本身的成本： 药物、仪器设备、水电、人员、受试者补偿、管理…… 由于技术和管理的缺陷造成的其他成本：试验设计不合理，分析方法不过关，管理不健全…… 试验周期的延长，费用的增加，信誉的损失， 速释和常释制剂 ? 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计