丙型肝炎治疗药物研究与设计_毕业设计.doc

丙型肝炎治疗药物研究与设计 目录 丙型肝炎治疗药物研究与设计………………………………………………………3 以生命周期划分HCV治疗药物整理………………………………………4 HCV的结构………………...……………………………………………4 HCV生命周期………………………………………………………...…5 以生命周期划分HCV治疗药物整理…………………………6 总结和展望………………………...…………………………..……….13 基于NS5A抑制剂的创新药物设计………………………………………14 前言14 NS5A靶点14 NS5A抑制剂研究进展15 BMS-790052(daclatasvir)研究20 创新药物设计24 参考文献26 TLR-7激动剂研究与设计………………………………………………….29 目前已开发的激动剂29 咪唑喹啉胺（imidazoquinoline amine）类29 1-取代吡唑啉酮（1-Substituted Pyrazolo(3,4-C) Ring）类31 8-氧-去氮嘌呤类/咪唑并吡啶酮类32 8-羟基腺嘌呤（8-Hydroxyadenine）类36 扩环8-羟基腺嘌呤类57 艾沙托立宾（Isatoribine）衍生物类61 Bitriazolyl Acyclonucleoside类64 三氮唑类（Triazole）65 嘧啶类（Pyrimidine）66 8-Substitued Benzoazepines类68 Aminodiazepine类69 未来可能的变动空间70 创新药物设计71 参考文献76 基于NS5B抑制剂的创新药物设计………………….………...………….79 已报道Sofosbuvir类似物碱性部分结构总结………………...………79 sofosbuvir类似物碱性部分设计……………………………………….80  丙型肝炎治疗药物研究与设计 丙肝病毒（HCV）是一种血液传播病毒，丙型肝炎是由丙肝病毒引起的肝病，在世界范围内影响着大约1.5亿人口。HCV有六种基因型，在全球的分布不同（见下图）。丙肝的潜伏期为两周至六个月。最初被感染后，大约80%的人并不会出现任何症状。可能出现的急性症状包括发热、全身乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、尿色深、大便颜色变浅、关节酸痛和黄疸（皮肤和眼白发黄）。大约75-85%的新感染者出现慢性肝病，慢性感染者中60-70%会出现慢性肝病，5-20%会出现肝硬化，1-5%会死于肝硬化或肝癌。丙肝是25%肝癌患者的致癌因素。每年，有35万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。 目前，还没有预防丙肝的疫苗。干扰素和利巴韦林抗病毒联合疗法是目前治疗丙肝的主要方法。但干扰素在全球并不能普遍获得，并不总是耐受良好，有些病毒基因型对干扰素的反应优于其它基因型，而且许多使用干扰素治疗的人未完成其疗程。结果，虽然一般认为丙肝是可以治愈的，但很多人却未能痊愈。 近来，全口服、无干扰素的直接靶向病毒的新一代抗丙肝药物大量出现，为丙肝的彻底治愈带来希望，其中尤其以吉立德（Gilead）公司的sofosbuvir最具潜力。并且，临床实践证明，将多组分、不同机制的药物连用的鸡尾酒疗法的效果最优。所以，全球对新机制的强效抗HCV药物的研发正在如火如荼的进行中，我们也对其产生极大兴趣。 以生命周期划分HCV治疗药物整理 为选择出最具潜力的治疗靶点，我们首先对目前已经披露的所有HCV治疗药物进行了总结，主要参考了近年的一些文献，然后按照其对应的HCV的生命周期进行分类，并对其风险、潜力进行简单打分 \o Pawlotsky, 2006 #828 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1。 HCV的结构： 如右图所示，HCV病毒体呈球形，直径小于80nm（在肝细胞中为36-40nm，在血液中为36-62nm），为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有剌突. 图一、HCV结构 如下图所示，HCV的RNA大约由9500－10000bp组成，5′和3′非编码区（NCR）分别有319-341bp和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关。在5′非编码区下游紧接一开放的阅读框（ORF），其中基因组排列顺序为5-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3，能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19KD的核衣壳蛋白（或称核心蛋白，Core）和两种糖蛋白（分子量为33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白），p7编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋