CD117阴性胃肠道间质瘤中DOG1及S-100的表达与相关性分析.docVIP

第 1 章 引言 第 1 章 引言 胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道中最常见的间 叶源性肿瘤之一。是一组由未分化或多潜能的梭形或上皮样细胞组成的消化道 间叶源性肿瘤[1]。首次由 Mazur 和 Clark 提出并命名。80%-95%的 GITS 患者具 有有 KIT 基因的突变，5％具有 PDGFRA 基因的功能获得性(gain of function)突 变[2] ，来自病理的诊断主要依靠肿瘤组织中 CD117 的阳性表达，随着时间的推移， 越来越多的患者被诊断出 GIST，仅仅依靠 CD117 金指标与形态学检查，并不能 完全满足日益增长的临床诊断病例和治疗作为诊断与筛查靶向治疗的需要。有 国内学者[3]统计，多达 5%的 GIST 缺乏 KIT 和 PDGFR 突变，CD117 呈模糊表 达或阴性表达。对这部分病例只能进行 KIT 和 PDGFRA 的基因突变筛查，而国 内基因筛查费时、价格昂贵，在国内只有少数实验室内可以进行。对于这部分 病患来讲，即耗费大量的金钱，也耗费宝贵的治疗时间。因此，寻找一种在 CD117 阴性 GIST 中检测敏感度更高的免疫标志物是非常有必要的。DOG1 基因是最新 发现的 GIST 特异性标志物，对于 CD117 阴性的 GIST 的诊断具有重要意义。对 于形态学来讲，胃肠道间质瘤与胃神经鞘瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等间叶组 织来源的肿瘤极为相似，但事实上其组织来源、治疗及免疫表型上有着天壤之 别，这也直接影响了这几者之间的治疗及预后。胃神经鞘瘤大部分的时候被认 定为良性肿瘤，生长缓慢。临床上首次出现症状以压迫症状为主。极少数呈恶 性肿瘤改变。治疗上来讲，神经鞘瘤以手术局部切除为主。对于化疗、放疗均 不敏感。若误诊为间质瘤，对其患者将会造成难以估量的经济损失且浪费宝贵 的治疗时机。因此，提高诊断间质瘤诊断的特异性具有重要的意义。 肿瘤按照生长方式及分布的主体位置可分为 5 个类型：①腔内型；②壁内 型；③腔内-腔外型；④腔外型；⑤腹内胃肠道外型[5]。肿瘤边界清楚，一般情 况下无包膜，极少数肿瘤可发现假包膜，腔内型常可见息肉样肿块并可伴发溃 疡，而腔内-腔外型则常容易形成浆膜下肿块。肿瘤从形态学上可分为分叶状或 结节状，肿块切面易呈红棕色或者灰白色，肿瘤密度较均匀，质地偏硬、触之 易碎，粘膜表面有局部溃疡形成，常可见坏死、出血、粘液性变和囊性病变。 在部分 GIST中 ， Heinrich 等 人 [10] 发 现 了 血 小 板 源 性 生 长 因 子 受 体 α(PDGFRA)突变的基因。C-KIT 和血小板源性生长因子受体 α(PDGFRA)的活化 1 万方数据 第 1 章 引言 在 GIST 发生中起着重要作用。免疫表型上表达 C-KIT 基因蛋白产物 KIT(CD117)，由突变的 C-KIT 基因或血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因驱 动。PDGFRA 基因的位置位于人染色体 4q12，III 型酪氨酸激酶受体则是由其编 码。其本质和 CD117 相同。信号通路与 CD117 类似。在 CD117 阴性 GIST 与无 C-KIT 基因突变的 GIST 中，PDGFRA 突变基因一般出现。这也是为什么 CD117 阴性 GIST 患者建议行基因突变筛查的原因。但是，以下的两点原因制约着 PDGFRA 不能作为 GIST 的特异性标记物：①在滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤等大多数 肉瘤组织中，PDGFRA 也可表达，在形态学上 GIST 本身就很难与其想鉴别。② 抗体的限制。至今为止没有有效地 PDGFRA 抗体应用于诊断学上，或在石蜡切 片上，抗体效果不佳。鉴于此，就目前而言，GIST 的诊断多依赖于“金指标” CD117 在肿瘤中的表达。 目前认为间质瘤起源于胃肠道的 Cajal 细胞，约占整个胃肠道肿瘤的 1％-4％ [6-7]。其可发生在胃肠道中的任何位置。此外，还发现有约 5%发生在胃肠道以外 发生。根据 2008 年《中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识》[8]中所述，主要依靠 2 个方面对其做出诊断，病理组织学及免疫组化学。其以 CD117 阳性作为主要诊 断标准。虽然大部分病例病理表现上 CD117 呈阳性表达，但仍有小部分 CD117 阴性表达，并且在其他部位如精原细胞瘤、黑色素瘤及其他间叶组织源性肿瘤 中呈高表达，也间接提高了 GIST 的诊断难度，漏误诊率也相对较高。所以 CD117 并不是 GIST 的绝对特异、敏感性指标。 DOG1 蛋白是一种基因表达谱的应用而发现的选择性表达于 GIST 中的一种 蛋白。它位于人类染色体 11q13，其中含有 26 个外显子，是一种属于钙调节氯 通道的蛋白，由 8