第三章章节药物制剂的稳定性资料.pptVIP

（二）广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子H+的物质为广义的酸，接受质子的物质为广义的碱。这种催化作用即为广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。 广义的酸碱：如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液(NaH2PO4)、枸橼酸盐、硼酸盐等。 增加缓冲液浓度的方法（pH恒定），来观察观察缓冲液对药物的催化作用。 在实际生产中，尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。 （三）溶剂的影响 溶剂对稳定性的影响比较复杂。对于易水解的药物，采用介电常数较低的非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）而使其稳定。下式可以说明介电常数?对药物稳定性的影响。 lgk = ? k* ZA ZB / ? + lgk? 式中：k——降解速度常数；k?——溶剂的 ?=?时的降解速度常数，?——介电常数；K* ——固定温度下的常数；ZA 和ZB ——溶液中药物A和溶剂B所带的电荷。 当ZA ZB= （+） 时， ? ? ， k ? ； 当ZA ZB= （?） 时， ? ? ， k ? 。 （四）离子强度的影响 电解质调节等渗，盐（如某些抗氧剂）防止氧化，缓冲剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明： lgk = lgko + 1.02 ZAZB ?0.5 式中，k——降解速度常数；ko——溶液无限稀时(?=0)的降解速度常数；?——离子强度；ZAZB——溶液中离子所带的电荷. 当ZA ZB= （+） 时， ? ? ， k ? ； 当ZA ZB= （?） 时， ? ? ， k ? ； 当ZA ZB= 0 时， ? ? ， k 不变（药物是中性分子） （五）表面活性剂的影响 一般来说，加入表面活性剂后，由于形成胶束（胶团）可使药物的稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，但在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30?C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时仅为64分钟）。 胶束（胶团），形成了一层“屏障” 阻止了OH—进入胶束对其酯键的攻击。 但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。 （六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松的分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。 某些的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性影响较大。如硬酯酸镁（或钙）可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸镁（或钙），使系统的pH提高，从而加快乙酰水杨酸的分解。因此，生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用滑石粉或硬脂酸等。 二、外界因素对稳定性的影响及解决方法 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。 （一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’t Hoff规则：温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。 Arrhenius提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 （二）光线的影响 光是一种辐射能，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。。 光敏感的药物硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作， （三）空气（氧）的影响 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： 一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0?C为10.19ml/L，25?C为5.75ml/L，50?C为3.85ml/L，100?C水中几乎就没有氧存在； 一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。 加抗氧剂 强还原剂；阻化剂（链反应）；协同剂（增加抗氧） 油溶性：BHA,BHT 水溶性：弱酸性:焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠 弱碱性：亚硫酸钠，硫代硫酸钠 （四）金属离子的影响 来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。 选用纯度较高的原辅料； 操作过程中不要使用金属器具； 加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。