课件：广州深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素.pptVIP

* 橙色 其它药物对科赛斯或伏立康唑的影响；黑色 科赛斯和伏立康唑对其它药物的影响； * 橙色 其它药物对科赛斯或伏立康唑的影响；黑色 科赛斯和伏立康唑对其它药物的影响； * 橙色 其它药物对科赛斯或伏立康唑的影响；黑色 科赛斯和伏立康唑对其它药物的影响；蓝色 互相影响 科赛斯无论单剂或多剂给药，治疗剂量范围内药代学基本呈线性 * * 患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍，原因有二： 药物间相互作用 个体间药物代谢的差异 * * CYP 2C19 基因多态性是影响伏立康唑代谢个体差异，从而导致血药浓度差异的重要因素。亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高 * 一项日本患者中伏立康唑血药谷浓度，肝脏毒性，CYP2C19基因型的相关性的研究共纳入29例患者，结果发现其中CYP2C19野生基因型仅10例，非野生基因型19例，34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度 3.9 μg/mL。 右图：Logistic分析表明伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2-4 μg/mL，浓度一旦高于4 μg/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 左图显示了伏立康唑每日剂量与血药浓度的关系，由图可见，要达到安全有效的血药浓度，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)病人的起始伏立浓度应该为7.2-8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4-6.5mg/kg/d。 由这两张图可以看出，伏立康唑的副作用发生概率随血药浓度而增加，伏立康唑的血药浓度在2ug/ml时，肝损的可能性为1.6%，血药浓度在4ug/ml时，肝损的可能性上升至21.6%；视觉副反应在血药浓度3ug/ml时，发生率为10-20%，当血药浓度达9ug/ml时，发生率高达40% * 不同的给药剂量间药物浓度没有相关性，谷浓度≤1 mg/L常预示临床治疗失败，谷浓度≥5.5 mg/L常预示神经毒性，52个病人进行了伏立康唑药物浓度的 监测，发现变异很大，25%病人的谷浓度≤1 mg/L，31%病人≥5.5 mg/L，因此伏立康唑治疗需进行药物浓度监测 * 2008年IDSA关于曲霉治疗的指南明确指出：伏立康唑需药物浓度监测 * * * 药物 卡泊芬净1 阿尼芬净2 米卡芬净 环孢霉素 ↑ 卡泊芬净AUC (35%) ↑ 阿尼芬净AUC (22%) ↓ 16%环孢霉素清除 他克莫司 ↓他克莫司 AUC0-12 (20%), Cmax (16%), C12hr (26%); 他克莫司药物浓度监测 无 无 西罗莫司 No data No data ↑ 西罗莫司 AUC (21%) 西罗莫司药物浓度监测 硝苯地平 No data No data ↑ 硝苯地平 AUC (18%) Cmax (43%) 硝苯地平药物浓度监测 利福平 ↓卡泊芬净稳态血药浓度 无 无 1 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d。 2 与麻醉剂合用需谨慎。 Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60 棘白菌素的药物相互作用 棘白菌素与环孢霉素相互作用 卡泊芬净 阿尼芬净 米卡芬净 环孢霉素剂量 4 mg/kg 一次或 3 mg/kg 两次 1.25 mg/kg 每天两次 5mg/kg一次 对棘白菌素药代影响 AUC ↑ ~35% AUC ↑ ~22% 无 对环孢菌素药代影响 无 无 ↓ 16%环孢菌素清除 Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60 药物间相互作用 – 说明书对比 科赛斯 伏立康唑 与P450酶系统的关系 卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中的任何一种酶都不抑制。卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。 对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种弱的底物 伏立康唑通过细胞色素 P450 同工酶代谢 伏立康唑抑制细胞色素 P450 同工酶的活性 * 药物间相互作用 –说明书对比 科赛斯 伏立康唑 影响 被影响 影响 被影响 相互影响 抗心律失常药 _ _ 奎尼丁↑ 他汀类 _ _ 他汀类↑ 口服降糖药 _ _ 磺脲类↑ 抗肿瘤药