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临床毒理学 杨军 I. 抗癌和细胞毒类药 在癌症治疗中，关键问题是药物剂量、抗癌效果和对正常组织的损害达到最优化 药代动力学参数随患者不同而不同 大多数化疗方案是由一系列作用机制和毒性作用不同的抗癌药物联合组成 药物的使用剂量、治疗时间和给药途径决定了其毒作用的强度和后果 一、甲氨蝶呤 Methotrexate， MTX 肿瘤、银屑病、风湿性关节炎、胎盘共生、异位妊娠等 毒性作用 叶酸类似物 影响二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)，阻断二氢叶酸转换为四氢叶酸，阻断DNA和RNA合成 抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止肿瘤细胞胸腺嘧啶脱氧核苷酸的 (deoxythmidylate, dTMP)合成 口服吸收迅速，常规为静脉给药，血浆蛋白结合率50% 大部分以原型尿排出 临床表现 骨髓抑制 外周血白细胞及血小板减少，表现为出血、贫血、感染及发热等 消化道黏膜损害 口唇、齿龈、腭部等黏膜发生溃疡、疼痛，严重者胃肠道黏膜广泛性溃疡、出血，甚至坏死 肝、肾损害 肝功能损害、肝纤维化、门脉高压、蛋白尿、血尿及肾功能衰竭 其他 脱发、皮肤色素沉着；妊娠早期使用导致畸胎、死胎 治疗 口服过量需进行快速胃净化处理：大剂量活性炭血液透析 大剂量滴注引起的毒性反应需用尿碱化及甲酰四氢叶酸治疗 甲酰四氢叶酸可治疗骨髓抑制、胃肠反应及肾毒性，并可提高MTX的耐受性，可