武汉理工大学药物化学课件第五讲 局部麻 醉药.pptVIP

一、局部麻醉药的作用机制 二、可卡因发展小史 三、可卡因结构改造（1）有效基团的确定 （2）结构简化 （3）普鲁卡因的启示 四、普鲁卡因结构修饰 五、利多卡因 六、达克罗宁 七、局部麻醉药基本骨架 八、构效关系 九、受体的结合模型 作业 * 第三章 外周神经系统药 第一节 局部麻醉药 殷以华 教授 痛觉区 通过神经细胞的传导或放电 局部损伤或刺激 引发疼痛 外周神经细胞传导抑制剂 作用于钠离子通道某个位点 阻断钠离子的膜内流 局部麻醉药 终止损伤信号传向大脑痛觉区 局部痛感消失 咀嚼古柯树叶来止痛 一种生物碱晶体 命名为可卡因 发现可卡因的局部麻醉作用 16世纪秘鲁人 1860 Niemann提取 1884年Koller 可卡因的结构改造 临床上的应用 成瘾性及其他毒副作用 水解 + 爱康宁 + HOCH3 没有麻醉作用 + 麻醉作用降低或消失 有麻醉作用 非活性基团 RCOOH 可卡因 活性基团 去甲基 β-优卡因 托哌可卡因 苯佐卡因 考虑到可卡因中醇氨的存在 普鲁卡因 溶解度小，不能注射 四氢吡咯环开环 毒性低 季铵化活性消失 普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾，用于浸润麻醉、阻止麻醉、腰麻等 普鲁卡因开发成功，使人们进一步认识到可卡因分子中复杂的爱康宁结构只不过相当于氨基醇侧链。 普鲁卡因分子结构中存在酯键，在体内容易代谢水解失活，造成局麻时效较短，另外其麻醉作用还不够强，因此有必要对其结构进行进一步改造 N(CH2)n ≡ 从结构上看，普鲁卡因可修饰的部位有三：氨基醇侧链，苯环和苯环上的氨基。 时效延长 海克卡因 氯普鲁卡因 时效延长、毒性降低、强度增大 丁卡因 强度增大，可用于表面麻醉 将普鲁卡因苯环上的胺基醇侧链连接到苯环的氨基上，并用等 排体—CH2—取代—O—即得酰胺类，利多卡因是其代表药物。 酰胺键较酯键稳定 作用时效延长一倍，与普鲁卡因相比 邻位位阻 胺基侧链改造可得衍生物 利多卡因的作用强度大于普鲁卡因 苯环上氨基被封闭，增加两甲基导致分子的脂溶性增强 将普鲁卡因分子酯键重的—O—用排体—CH2—取代即得酮类，代表药为达克罗宁。 羰基较酰胺和酯键更稳定，难以在体内代谢 作用时效更长，与利多卡因和普鲁卡因相比 表面麻醉作用强，对粘膜穿透力强，显效快 分子的极性降低，脂溶性增强 局麻药的化学结构类型较多，结构特异性较低，难以用一个通式表示其基本结构。但总结临床应用的大部分局麻药的结构发现其基本骨架由亲脂性部分(I)、中间连接部分（II)和亲水性部分（III)三部分构成 亲脂性部分(I) 中间连接部分（II) 亲水性部分（III) 极性降低，脂溶性增强 作用强度逐渐增强 给电子基增加羰基的极性，活性增强；吸电子基活性下降 邻位位阻有利于稳定Y—X, 延长时效 Y—X的水解稳定性决定时效 酮＞酰胺＞硫代酯＞酯 羰基极性决定作用强度 硫代酯＞酯＞酮＞酰胺 n=2~3,活性最强 大多位叔胺，取代基碳原子总数为3~5作用最强，脂环胺以哌啶作用最强 药物的脂水分配系数与药物在体内的转运和分布有关。药物的亲水性有利于药物穿过细胞和组织液，迅速转运与分布。药物的脂溶性有利于药物通过各种生物膜，到达疏水的神经纤维。脂溶性太大，又易通过血脑屏障导致全麻。亲脂性部分与亲水性部分应有适当比例，即有一定的脂水分布系数，才利于发挥局麻活性。 受体的阴离子部分 受体的疏水区 范德华力 受体偶极区 偶极相互作用 离子键 *