提高环糊精包合物中药物渗透性的竞争剂体外筛选方法的-药学学报.PDF

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2019, 54(1): 61 −65 ·61 · 提高环糊精包合物中药物渗透性的竞争剂体外筛选方法的建立 饶义琴, 李姝璇, 李彭宇, 章 溢, 胡海燕* ( 中山大学药学院, 广东广州510006) 摘要: 环糊精增加难溶性药物溶解度的同时可降低药物渗透性, 从而部分甚至完全抵消溶解度增加对药物口服 吸收的贡献。环糊精包合物体系中若加入能与药物争夺环糊精结合位点的竞争剂, 则可通过增加体系中游离药物 浓度而提高药物渗透性。本文基于药物渗透性强则细胞摄取增强的原理, 拟建立环糊精包合物竞争剂的体外快速 筛选方法。采用相平衡溶解度法测定药物与羟丙倍他环糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HPCD) 的包合常 数。选择包合常数大的桂利嗪(cinnarizine, CN) 为竞争剂, 包合常数小的香豆素6 (coumarin 6, C6) 和9-十八烷基小 檗碱(9-octadecane berberine, BD) 为模型药物。考察向C6 和BD 的HPCD 溶液中加入不同浓度CN 后, HPCD 溶液 中C6 和BD 溶解度的变化, 以及Caco-2 和A549 细胞对HPCD 包合物体系中C6 和BD 的摄取情况。结果显示, CN 浓度依赖性地增加了细胞对C6 和BD 的摄取, 延长平衡时间后, 还降低了HPCD 溶液中C6 和BD 的溶解度。这是因 为CN 竞争性地争夺药物与HPCD 的结合位点, 将药物置换出来增加了体系中游离药物的浓度。本文采用体外细胞 摄取验证了竞争剂CN 增加包合物药物渗透性(细胞摄取) 的能力, 该方法可用于药物-环糊精包合物竞争剂的初步 筛选。 关键词: 环糊精; 竞争剂; 胃肠道; 渗透性; 难溶性药物 中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870(2019)01-0061-05 An in vitro method for preliminarily screening competing agents to enhance drug permeation in cyclodextrin inclusion complexes RAO Yi-qin, LI Shu-xuan, LI Peng-yu, ZHANG Yi, HU Hai-yan* (School of Pharmacy, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) Abstract : Cyclodextrin can increase the solubility of poorly soluble drugs, but also decrease the permeability of poorly soluble drugs in inclusion complexes simultaneously, which partially or completely counteracts the contri‐ bution of improvement in solubility to the oral absorption of poorly soluble drugs. If a competing agent is added to the system to compete binding sites of cyclodextrins with drugs, drug permeability can be improved by increasing the concentration of free drugs in the inclusion complex system. In this paper,