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温故而知新 如何确定注册分类和申报资料的项目要求？ 在比较不同类别药品申报资料项目要求的异同中哪个部分差异最大？ A.综述资料 B.药学研究资料 C.药理、毒理研究资料 D.临床试验资料 临床前研究之 药理毒理学研究1 于志瀛 第一节 主要药效学P109 新药药效分类（P110） 新药药效学研究方法（P111） 药效学研究实验动物的选择（略） 药效学研究剂量选择（体内试验不少于三个剂量） 药效学研究给药途径（尽量采用拟推荐临床应用） 药效学研究观察指标（客观、灵敏、准确定量） 药效学评价及统计（阴性、阳性和三个剂量） 药效学研究申报资料的编写（略） 药效学研究-体内研究 镇痛药-热板法(55度) 抗高血压药-肾动脉结扎 抗糖尿病-四氧嘧啶 抗肿瘤药-移植肿瘤 第二节 一般药理学研究 定义（p114） 可免做的情况（p115） 核心组实验（p117） 药理- 一般药理学 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或载体研究 动物：尽量使用清醒动物 药理- 一般药理学 可考虑免做安全性药理研究的 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布少） 细胞毒类的药物（用于治疗晚期癌症病人） 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。 毒理研究- 急毒 急性（单次给药）毒性 毒理研究- 急毒 指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。 LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径；观察14天，进行大体解剖观察，如有改变- 病理检查 LD50试验的做法 100%-0% 3-4个剂量（0.65-0.9） 软件计算结果 毒理研究- 急毒 该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究 指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。 具体要求可参照最大耐受量试验。 低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量；如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量 毒理研究- 长毒 长期（重复给药）毒性 毒理研究- 长毒 l????动物的种类 常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l?? 动物的年龄与数量 大鼠试验3月内：6-8周龄； 3月：5-6周龄 犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年；根据试验周期长短确定每组动物数。 毒理研究- 长毒 原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。 毒理研究- 长毒 给药时间与频率 - 临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿— 6月；非啮齿— 9月 - 连续给药、周期短 - 每天给药；1个月- 6天/周 - 每天给药时间应一致 - 保证动物摄入量的准确性 中药如给药体积大，可将药物分成 2次/日 - 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性 毒理研究- 长毒 给药途经 拟订的临床给药途径 替代途径 给药剂量与容积 给药剂量应根据不同毒性的试验要求 根据动物体重增长调整 给药容积不宜过大 毒理研究- 长毒 给药剂量 一般3个给药剂量组 毒性较大，安全范围较窄：考虑3组 原则：高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 毒理研究- 长毒 对照组的设置 - 通常给药组和对照组的动物数应基本相等 - 对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立 阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组 毒理研究- 长毒 观察指标 一般体征、饮食、体重变化