毒理学第九章发育毒性与致畸作用.pptx

第九章 发育毒性与致畸作用 ;第一节 概述 第二节 发育毒性与致畸性 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价;第一节 概 述;外源化学物; 发育毒理学（developmental toxicology） 研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。;二、从畸胎学到发育毒理学;畸胎学; Hybrid theory（杂交理论）认为畸形是人和动物杂交的结果，并且这种杂交动物广泛存在于神话传说中，如人头马身怪物，人身牛头等。; Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster”（怪胎）； 1651年，William Harvey 提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。;19世纪末期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究 ;1959年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病;反应停：五十年恩怨 1960~1962年间反应停（thalidomide）作为抗妊娠反应药物应用后，出现“海豹畸形儿”，表现为四肢短、无眼、腭裂、骨骼发育不全等等。;镇静作用; 德国（西德）Chemie Grunenthal 公司生产，1956年开始出现在市场上。 销往46个国家，有40多个商品名：Contergan（西德），Distaval（英国），Sofenon（葡萄牙），Thalimol（加拿大），等等。 其它含有Thalidomide的药物：Algosediv，Polygripan，Valgis，Tebsuval，等等。; 有效而几乎“无明显毒性”，常规治疗剂量是100mg/次，自杀者一次服用14g仍可以清醒过来。 在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用。; 被广泛应用于医院和精神病院。 有些地方可以不用处方就可以买到。;先天畸形的危害; 第二节 发育毒性与致畸性;一、基本概念和发育毒性的终点;致畸性（teratogenicity） 致畸作用（teratogenic effect） 指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性（作用）。;2．变异（variation） 指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变。; 孕体(conceptus) 从受精卵直到出生的整个发育生物体， 包括胚胎（或称胚体）、胎儿（或称胎体）和胎膜。 ;胚体毒性（embryotoxicity） 通常指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性； 胎儿毒性（fetoxicity） 指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现（包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常）。;4．发育毒性（developmental toxicity） 是指出生前后接触有害因素引起的在子代发育为成体之前内出现的有害作用，主要表现为：结构异常、生长迟缓、功能缺陷和死亡。 ;发育毒物（developmental toxicant） 能造成发育毒性的物质称为发育毒物。 发育毒物应是在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质。 ; 发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷;5.出生缺陷（birth defect） 出生缺陷是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异常）。 ;行为畸胎学（behavioral teratology） 功能发育毒理学（functional developmental toxicity） 精神畸胎学（psychoteratology） 发育神经毒理学（developmental neruotoxicology） 功能畸胎学（function tertology）;6. 不良妊娠结局（adverse pregnancy outcome） 指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。;二、发育各阶段发育毒性作用的特点 ;器官形成期*** 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，又称为致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period）； 人类是3~8周；大鼠约为9~17天；小鼠约为7.5~16天；家兔为6~18天； 外源化学物表现出发育毒性，以结构畸形最突出，也可有胚胎死亡、生长迟缓。 ;胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入胎儿期（人类从第56~58天起），直到分娩。 胎儿期以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色。 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。