硫链丝菌肽治疗子宫内膜异位症的疗效观察及机制研究-妇产科学专业论文.docxVIP

f卿煳掣硫链丝菌肽治疗子宫内膜异位症 f卿煳掣 硫链丝菌肽治疗子宫内膜异位症 的疗效观察及机制研究 硕士研究生：陈晓菲 指导教师： 金平教授 摘要 研究背景 子宫内膜异位症(endometriosis，EMS，简称内异症)是子宫内膜组织种植 和生长在子宫腔以外的一种慢性、雌激素依赖性的疾病。作为最为常见的妇科 疾病之一，内异症在育龄期女性中的发病率为10‰15％，以慢性盆腔痛、痛经、 不孕为主要症状。高达350／o,--50％的慢性盆腔痛和不孕患者诊断为内异症，发病 率呈上升趋势。大量的证据表明雌激素在异位病灶的建立和发展中起着重要的 作用。然而，其发病机制尚不明确。 主要的学说和发病因素包括：(1)异位种植学说，包括经血逆流学说和淋 巴和静脉学说，经血通过输卵管进入盆腔，76％～90％的生育期女性中存在经血 逆流的情况，但其中只有很少一培B分女性发生内异症。此学说不能解释青春期、 新生儿的内异症。(2)体腔上皮化生学说及诱导学说，假设内异症是由内脏和 盆腔腹膜的间皮细胞化生而来，卵巢激素和免疫因子可刺激体腔上皮分化而来 的组织和未分化的腹腔组织向内膜样组织转化。但由于青春期少女的雌激素水 平是不高的，因此该学说只可解释部分的青春期的内异症；(3)苗勒氏管发育 异常学说；(4)遗传因素，此学说基于内异症有一定的家族聚集性，己发现异 位组织中存在染色体异常和表观遗传修饰的异常；(5)氧化应激和炎症因素， 万方数据 摘要脂蛋白的过氧化与内异症的病理有关，导致异位组织的DNA损伤。过量的活性 摘要 脂蛋白的过氧化与内异症的病理有关，导致异位组织的DNA损伤。过量的活性 氧也会消除抗氧化物，从而不能清除异位内膜；异位组织产生大量的巨噬细 胞、前列腺素、细胞因子和趋化因子等；(6)其他学说及因素，例如干细胞学 说和异位内膜细胞凋亡抑制等。本病病因复杂，以上学说均不能完全阐释内异 症的发病机制。 内异症与癌症之间的组织学联系的假说最早在1925年被提出。Sampson基 于在显微镜下观察组织，提出了上皮性卵巢癌起源于内异症，并描述了诊断内 异症相关的卵巢癌的诊断标准，包括(1)内异症邻近肿瘤发生的部位的证据； (2)排除其他来源的肿瘤转移；(3)子宫内膜上皮细胞及其周围的特征性的腔 上皮腺体样的组织的存在。Scottet在1953年补充了第四条诊断标准，肿瘤组织 中，存在内异症的良性改变向恶性改变转变的组织学证据。如今，这四条标准 仍然被用来定义内异症相关的恶性肿瘤(endometriosis．associated malignancy， EAM)。内异症是内异症相关的卵巢癌的癌前病变的一个有力的支持是，在异位 的内膜组织中发现了很多致癌基因与抑癌基因的突变。大量证据表明内异症与 癌症之间存在联系，特别是透明细胞性卵巢癌。因此，异位内膜中的肿瘤抑制 因子和致癌因子表达的改变或许会导致异位组织的异常增殖。内异症被认为是 遗传学的不稳定，在内异症和卵巢癌中都能发现肿瘤抑制因子的基因突变，如 PTEN，p53，bcl，ARIDlA和TP53。越来越多的证据表明异常的表观遗传修饰在 内异症的发病机制中发挥重要的作用，如DNA甲基化异常、microRNA表达以 及组蛋白修饰。另外，在组蛋白去乙酰化酶也存在异常的修饰。H3K27me3是 研究较多的组蛋白化学修饰，可沉默基因转录及在干细胞分化和致癌中起一定 的作用。Janice B及其团队的实验研究提出，在异位内膜组织中存在着组蛋白3 (H3)的甲基化水平升高，H3K4(组蛋白3赖氨酸4位1、H4K9和H3K27高甲 基化、类固醇生成因子．1(SFl)的启动子乙酰基化。内异症患者和对照组的分 泌期子宫内膜组蛋白3赖氨酸4位的三甲基化(H3K27me3)水平均升高。越来 越多的证据表明，表观遗传修饰异常在子宫内膜异位症的发病机制的研究中扮 II 万方数据 硕士学位论文演蘑要的角色。这些异常的表现包括DNA甲基化、microRNA表达和组蛋白修 硕士学位论文 演蘑要的角色。这些异常的表现包括DNA甲基化、microRNA表达和组蛋白修 饰异常等。 目前，解释内异症相关的恶性肿瘤起源于内异症的主要有两大理论。学者 们通过大量的组织病理学研究后发现， 内异症相关的卵巢癌 (endometriosis-associated ovarian cancer，EAOC)可能来源于卵巢部位的不典型 内异症。卵巢内异症的这种组织学异质性表现为子宫内膜腺体伴随着异质性的 细胞学或非典型的鞋钉细胞。La Grenade和Silverberg在1988年首先提出不典 型的内异症与卵巢癌之间有着直接联系。在5例卵巢癌患者(其中包括3例透 明细胞癌和2例子宫内膜样癌)中，其卵巢部位均存在不典型的内异症，其中4 例的不典型内异症病