课件：胰岛素抵抗的治疗.pptVIP

(二)与血浆容量增加有关的副反应 使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使血红蛋白及血球压积轻度降低，多发生于用药4－12周，以后即保持相对稳定 水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG 4.8 %比1.3 %，PIO 4.8 %比1.2 %；贫血：RSG 1.9 %比0.7 %，PIO 1.0 %比0.0 % 于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大 临床试验中，用RSG、PIO患者经1年观察，心超声检查未显示心脏结构及功能改变 对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs (三)体重变化 用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPARγ激活后，刺激前脂肪细胞分化为脂细胞，体脂增加有关 体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏脂肪者分化为脂细胞的能力明显为强 临床上在TZDs治疗前后磁共振检查显示体脂出现重分布，对心血管代谢病风险较小的皮下脂肪增多，而风险较大的内脏脂肪减少 (四)低血糖 TZDs为抗DM药而非低血糖药，不刺激内源性Ins分泌，单独应用时甚少引起低血糖( 1～2 %)，但与其他治疗DM药物合用，则可出现低血糖，应注意 (五)合并有多囊卵巢综合征伴IR的患者在用格列酮类治疗后，病情可改善，并有潜在的受孕可能，对于不宜或不愿受孕者需加注意 二甲双胍 此药在欧洲及南美等地应用已超过40年 于美国从1995年FDA批准后开始上市，广泛应用 总的应用人数已达4000万人/年，不包括我国 已成为治疗T2DM的重要药物 二甲双胍的作用机制 多年来一直不明，最近 ( 2000年 ) 证实与PC-1有关。PC-1即浆细胞分化抗原-1，又称膜糖蛋白-1(Plasma Cell Differentiation Antigen-1) PC-1发现经过 IR或T2DM患者，肌肉、脂肪、皮肤成纤维细胞及外周淋巴细胞中，Ins受体酪氨酸激酶活性低于正常 Ins受体的结构为正常 提示上述组织中存在该酶的抑制因子 研究发现上述细胞中PC-1表达水平升高 PC-1的作用 PC-1转染的乳癌细胞经Ins刺激时，Ins受体酪氨酸激酶活性受抑，葡萄糖摄取下降 用特异性PC-1抗体中和PC-1蛋白后，Ins受体酪氨酸激酶活性及葡萄糖摄取升高 使Ins敏感性降低，致IR PC-1特性：穿膜糖蛋白(细胞膜、内质网) 单体分子量约为115-135 kDa，由873个氨基酸组成 在皮肤成纤维细胞、骨骼肌、脂肪组织以及浆细胞、肾远曲小管等组织表达 同于肝核苷酸焦磷酸酶/碱性磷酸二酯酶1 具有酶活性，可能参与核酸、核苷酸水解 二甲双胍作用机制与PC-1 T2DM患者淋巴细胞基础PC-1及经刺激后的PC-1明显高于对照组(17倍) 经二甲双胍治疗3个月后基础PC-1及刺激后PC-1皆降至近于正常 同时临床上Ins敏感性改善 提示二甲双胍对T2DM的治疗作用与抑制PC-1有关 临床疗效 降血糖(空腹、餐后)及降HbA1c作用明显，剂量足够大时与SU降糖效果相近 单独应用，甚少出现低血糖，联合应用则可发生 T2DM中应用范围广泛，不同病期，单用或联合应用 肥胖、Ins明显高者为首选 可用于IGT干预 不增高血Ins，可使之稍降低 不增加体重，反可稍降低，与SU合用可减少体重的增加 对血脂谱具有利影响，不同报道程度不一 TG、TC、LDL-C、VLDL-C、FFA下降 HDL-C上升 临床疗效 血液学作用 可使纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物(PAI-1)降低 长期应用效果 继发性失效(效差)约为每年10% 按UKPDS，第一年效果最显著(FBG及HbA1c下降)，以后逐年减弱，至第6年回复到治前水平 对并发症影响 按UKPDS，肥胖T2DM、微血管及大血管并发症明显较用SU或Ins者为低 不良反应 乳酸性中毒 为双胍类最重要并发症，苯乙双胍因其发生率高而在美、欧被停用 二甲双胍引起者明显较少，平均为每1000人-年0.03例，即100万人-年30例 死亡率高，约50%，即发生者一半人死亡 严格掌握此药禁忌证的重要性 心、肝、肾功能为必查项目 呼吸功能差者为禁忌 1993年以前报道的110例 危险因子 例数 % 肾脏病 72 65 心血管病 41 37 肝病 13 12 1995年5月－1996年6月美国发生的47例 危险因子 例数 % 心衰 18 38 肾衰 13 27 原因分析 消化道副反应 最常见，约见于20%病人 多不重，减量后可消失 因腹泻等副作用停用者低于5% 小量开始，餐中服用，发生率可降低 其他注意事项 长期应用Vit B12吸收可降低，叶酸吸收可降低；需注意血象，必要时补充；补钙可减轻B12吸收不足 少数皮肤过敏反应，极少数血管炎伴局限性肺炎 血管紧张素转化