化学药物稳定性研究创新技术要求及案例详细分析.ppt

化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析 ---李 眉 药品的稳定性是指原料药及制剂在其全部储藏及使用期间, 其物理、化学、生物学和微生物学的特性在规定限度范围内所能保持的程度。 稳定性是药物的基本属性。 主要内容 (一) 稳定性研究目的及意义; (二) 稳定性研究的基本内容和特点; (三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价; (六) 常见问题分析 (一) 稳定性研究目的及意义 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。 (二)稳定性研究的基本内容和特点 稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。 影响因素试验 加速试验 长期留样试验 三种试验的比较 1. 影响因素试验 新药: 原料药和制剂均应进行该项试验，制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺设计过程中进行; 仿制药: 鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察; (1) 影响因素试验的作用 a. 了解药物固有的稳定性 原料药--- 了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息 制剂--- 了解原料药作成制剂后的稳定性 b. 为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性 c. 选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件 d. 为加速试验和长期试验条件的确定提供依据 e. 了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据 杂质鉴定 分子式: C34H38N4O6S2 推测是碱降解产物进一步氧化的产物 提示: 处方工艺、包装材料、贮存条件等有待改进 实例. XXXX注射液 光照条件下, 稳定性差, 有关物质明显增加 表明---处方不合理 需要增加稳定性的辅料 如:EDTA钙钠络合剂 亚硫酸钠还原剂等  (2) 试验的一般要求  典型的影响因素试验: 光照高温高湿其它：冻融试验、低温试验、氧化、pH影响等。 原料药: 将一批供试品置适宜的开口容器中(量瓶或培养皿), 摊成≤5mm厚的薄层, 疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层, 进行试验。 制剂: --- 化学药物稳定性指导原则: 对于口服固体制剂产品,一般采用除去内包装的最小制剂单位,分散为单层置适宜的条件下进行。 --- 2010版中国药典二部附录: 将供试品, 如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性), 除去外包装, 置适宜的开口容器中进行。 光照试验  供试品放在装有日光灯的光照箱内, 于照度 4500lux±500lux下放置10天，于 第5天和第10 天取样。 ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。    高温试验 60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 ICH规定的试验温度为: 高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。  高湿试验 在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上，则在25℃、75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增重5%以下, 且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。  ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验75%RH的湿度进行。  热循环（冻融）试验 对于一些特殊的药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药