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来自于天然产物的癌症抑制剂研究进展 国外医药?植物药分册2006年第2l卷第4期139 177来自于天然产物的癌症抑制剂研究进展 王宗伟陈其煌刘晓涵 (广州中医药大学中药学院广州510405) 摘要综述近5年来从天然产物中筛选抗癌物质的研究进展,重点介绍美国10余所大学和研 究机构共同开展的”癌症发生的天然抑制剂”研究项目所取得的成果. 关键词癌症天然产物化学预防 癌症的发展过程包括起始期,促进期和发展期, 这一过程大概经历10到40年的时间.研究表明,有 1/3的癌症是可以预防的,预防措施包括一级预防 和二级预防.一级预防是指消除致癌因素的影响,采 取能降低致癌风险的生活方式(诸如减少烟雾等致 癌物的摄入,进行筛选检查以便发现癌症前期的损 伤等);二级预防即化学预防,系采用无毒的天然或 合成物质,通过逆转,阻断或延迟癌症发生的各个阶 段从而降低恶性肿瘤发生的危险.癌症化学预防剂 分为阻断剂和抑制剂两大类,前者通过多种机制来 阻止癌症的起始阶段,诸如对致癌物的直接解毒作 用,刺激解毒酶的生成,抑制致癌物的形成等.后者 则作用于癌症的促进和发展阶段,其作用机制包括 抑制花生四烯酸的代谢,诱导细胞分化以及抑制鸟 氨酸脱羧酶活性等.对于激素依赖型肿瘤,肿瘤抑制 剂能够阻止激素与相应受体结合,如三苯氧胺和雷 洛昔芬可选择性作用于雌激素受体而达到预防乳腺 癌的目的. 近年来,从天然产物中筛选具有癌症化学预防 作用的活性成分也成为癌症研究的重要方向之一, 特别是从1991年开始,在美国国家癌症研究所 (NCI)资助下,由芝加哥伊利诺伊大学和普度大学 牵头,联合全美10余所大学和研究机构,共同开展 了名为”癌症发生的天然抑制剂”的研究项目,对大 量的天然活性物质进行筛选,获得了大量研究数 据_】].笔者着重对这些研究成果进行综述,同时介绍 部分重要化合物的最新研究进展. 1对植物提取物进行癌症化学预防的 临床试验 很多早期的癌症化学预防药物仅限于营养物 质,如维生素c,维生素A类和钙等.过去几十年 中,人们对非营养性植物化学成分进行了大量研究, 并在临床实验中证实了绿茶提取物,咖啡酸苯乙酯, 辣椒素,姜黄素,姜酚,吲哚一3一甲醇,番茄红素等物 质预防癌症的活性].NCI长期资助潜在的癌症化 学预防物的临床前研究和临床研究等不同时期,不 同水平的实验项目,如姜黄素和番茄红素的临床前 和临床研究,两者对结肠癌I期均有预防作用;大豆 蛋白补充剂则对前列腺特异抗原升高的前列腺癌Ⅱ 期患者起到预防作用.此外,还对大豆异黄酮在前列 腺癌I期和Ⅱ期的干预作用进行了随机化研究,并 在乳腺癌高危女性中开展了茶多酚E与低剂量阿 司匹林联合应用的防癌作用的随机化研究.目前已 经开展临床研究的天然产物还包括5一丙烯酸一一半 胱氨酸,表没食子酸儿茶素,染料木黄酮,叶酸和槲 皮素等引. 2天然抑癌剂的筛选及研究方法 从1991年开始,NCI资助芝加哥伊利诺伊大 学,普度大学,亚利桑那大学,德州大学MD安德林 癌症中心,明尼苏达大学等大学的相关实验室,联合 开展名为”癌症发生的天然抑制剂”研究项目,其主 要目的是从植物,特别是从可食用植物中发现新的 化学防癌剂.该项目包括植物学,生物学,化学,生物 统计学和行政管理等各方面.研究对象系根据 NAPRALERT数据库确定其优先次序,从而对很 多可食用植物,有防癌作用报道的植物,无毒性记载 的植物和很少进行化学成分研究的植物,进行了初 步研究. 筛选化学抗癌剂的体外试验方法主要包括酶学 和细胞学.这两种方法与高通量筛选技术相配合,可 以快速发现大批候选化合物的生物活性.在特定标 准的指导下,初步的生物学分析为化合物的评估提 ～译～ 一编～一与～一述一一综一 140国外医药?植物药分册2006年第2l卷第4期 供了相关证据,包括有效性,量效关系,毒性以及开 展I期临床所必需的药物代谢动力学资料[4]. 首先可用粗筛法对溶于醋酸乙酯的提取部位进 行短期的体外生物活性测定,具有生物活性者再采 用小鼠乳腺器官培养模型进行进一步的评估.短期 体外分析法可用于监控肿瘤发生的不同阶段的变 化,如抗突变活性,抗氧化活性,诱导还原型辅酶Ⅱ (NADPH)的活性等可以作为评估药物在癌症起始 阶段作用的指标;而对佛波酯诱导鸟氨酸脱羧酶活 性,环氧化酶1(COX一1)和环氧化酶一2(COX一2)活 性的抑制作用,以及对佛波醇二磷酸钠受体结合和 对JB6小鼠表皮细胞转化的抑制作用等,则可以作 为评估药物在癌症促进期的评估指标;监控药物在 癌症发展期作用的指标则包括:对HI一60细胞分化 的诱导作用,对芳香酶,抗雌激素,雌激素,雌激素酮 硫酸酯酶活性的抑制作用等]. 粗筛中具有生物活性的部位可以进一步进行成 分分离,如甲醇粗提物可用不同极性的溶剂进行分