基因遗传多态性在药物动力学研究中的意义.PPT

03-10-23 基因遗传多态性在药物动力学研究中的意义 李 金 恒 南京军区总医院临床药理科 南京 210002 随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出不穷，但人类在与疾病作斗争的过程中仍然面临着许多重大难题，如药物疗效个体差异大，总有效率捉摸不定；或药物的不良反应严重，导致巨大的精神和经济损失。 临床用药中常可见到同种疾病的患者对相同的药物可以产生不同的反应。有人表现出高度敏感性，或容易产生不良反应；有的却表现为耐受性，即为药物反应的个体差异。 生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加了临床用药的复杂性。 1. 小分子药物在体内作用的靶分子不可能具有绝对专一性，如G蛋白偶联受体超家族约有2 000个，很难避免它们与某种药物不发生交叉作用。 2. 不同个体内所含结合药物的转运蛋白、药物代谢酶存在着差异，使机体对药物的处置有所不同。 药物体内过程的个体差异 虽然引起药物反应个体差异的原因很多，但遗传因素起相当重要的作用。 《Science》：药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应和毒性的个体差异密切相关。 药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 * 遗传多态性与药物分布 * 遗传多态性与药物代谢 第一部分 与药物分布有关的遗传多态性 遗传多态性与药物分布 药物-血浆蛋白结合 弱酸：白蛋白 弱碱：类粘蛋白(ORM，?1-AGP) 药物的血浆蛋白结合率----个体差异 原因：不明确 后果：药效?，?，ADRs 类粘蛋白(orosomucoid,ORM) ORM(?1-AGP)：急性反应相蛋白 合 成：肝脏 分子量：40~41 kD 含 量：0.5~1.2 g/L 一级结构： 183个氨基酸 2个二硫键(第5位、147位) 5条糖侧链(第15、38、54、75、86位) ----末端为唾液酸 ORM遗传多态性 ORM基因定位： 9q31?34.1(外显子6，内含子5) ORM受控于两个基因座： ORM1、ORM2（共显性复等位基因） ORM1座位：高度多态 常见等位基因：ORM1*F1, ORM1*F2, ORM1*S ORM2座位：单态 “一个基因一个多态链” 个体的遗传性质可表现在蛋白质的结构、数量、构型上 ORM1的基因遗传多态性决定了编码合成的各种表型的ORM1蛋白质具有不同的结构和功能。 研究目的 中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表型、基因频率； 不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁、阿米替林血浆蛋白结合率和游离药物的影响； 中国南京地区汉族人 ORM遗传多态性 样 品  南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者 采血后2小时内分离血清，-20OC保存备用 ORM表现型参考血清由Thymann M博士提供 血清ORM表型分型 去唾液酸血清ORM等电聚焦电泳、免疫印迹方法 按Thymann等命名法判定ORM表型，并计算ORM基因频率 数据处理：用?2检验对有关数据进行统计分析 结 果 ORM1座位 检出了由ORM1?F1、ORM1?F2和ORM1?S 3个复等位基因控制的5种表现型：F1，S，F1F2，F1S、F2S； 纯合子F1、S：分别为近阳极侧或近阴极侧的一组蛋白带； 杂合子F1S，F1F2、F2S：相应具有F1、F2、S蛋白带特征； ORM2座位 全部检出了由ORM2?A基因控制的ORM2 A型，其较为浅色的蛋白带位于ORM1 S带的近阴极侧。  ORM1表型-基因频率 ORM1座位： F1： 47.27% S： 5.46% F1F2：3.18% F1S： 43.64% F2S： 0.45% ORM1基因频率：  ORM1?F1：0.7068 ORM1?F2：0.0182 ORM1?S ： 0.2750 表1 中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率 表 型 观察值 期望值 基 因 频 率 (n) (n) ORM1 F1 104 109.91 ORM1?F1=0.7068 ORM1 F2 0