第三章前药原理与新药设计.ppt

第三章 前药原理与新药设计 第一节 前药原理的概念、设计目的及方法 一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。 因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。 二、释放前药的酶系统 前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法 目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良反应等。 方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。 第二节 前药原理在新药设计中的应用 一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点： （1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化； （2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓度，如阿糖胞苷； （3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。 （一）促进药物吸收的前药设计 药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧基为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许多。见下面的结构式： （二）增加溶解度改善吸收的前药 实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利于吸收，还有利于形成各种制剂。 （3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。 例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和血管的副作用。 同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除了有时产生的一些副作用。 氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。 二、降低药物的毒副作用 将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)，减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度，也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计 这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。 二、降低药物的毒副作用 （一）利用酶系差异的前药设计 这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择性地在