微生物在药学中的应用抗生素其它药物微生物与药物变质.pptVIP

抗生素 其它药物 微生物与药物变质（自学） 药物的体外抗菌试验 药物制剂的微生物学检查 抗生素（antibiotics） 原始含义：由微生物产生的、能抑制其它微生物生长的物质。 现指：生物（包括微生物、植物和动物）在其生命活动过程中产生的（或由其它方法获得的）、能在低微浓度下有选择性地抑制或影响它种生物机能的有机物质。 医疗用抗生素的特点 差异毒力大 生物活性强、有不同抗菌谱 不易使病原菌产生耐药性 毒副作用小，不易引起超敏反应 半衰期长，生物利用度高 抗生素的分类 抗生素产生菌的分离和筛选 抗生素的制备 抗生素的生物合成 抗生素的主要作用机制 抗药性 抗生素的单位及效价测定 （1）按化学结构分类 ?-内酰胺类—青霉素、头孢菌素等 四环类—四环素、土霉素、金霉素 氨基糖苷类—链霉素、卡那霉素、庆大霉素 大环内酯类—红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素 多肽类—多黏菌素、杆菌肽等 多烯类—制霉菌素、两性霉素B、万古霉素 苯羟基胺类—氯霉素 蒽环类—柔红霉素、阿霉素 环桥类—利福霉素 其他 （2）按作用对象 抗G+—青霉素等 抗G-—链霉素等 广谱—四环素、红霉素、卡那霉素、头孢菌素等。 抗真菌—两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等。 抗肿瘤—阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素等。 新抗生素产生菌的分离和筛选 ??? （以放线菌为例） 从土壤中分离放线菌（初筛）： 采样→稀释分离（涂平板） →获得单菌落→摇瓶 → 滤纸片抗菌试验筛选 抗生素生产的工艺过程 菌种 → 孢子制备 → 种子制备 → 发酵 → 发酵液预处理 → 提取及精制→ 成品检验 → 成品包装 抗药性 （drug resistance）p287 定义—在微生物或肿瘤细胞多次与药物接触发生敏感性降低的现象，是微生物对药物所具有的相对抗性。 获得抗药性 多重抗药性 交叉抗药性 赖药性 耐受性 抗菌药物的发展史也就是细菌对其耐药性的发展史 （1）抗菌药物只要使用了足够时间，就会出现细菌耐药性，如使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌、氟喹诺酮使用10年后出现了肠杆菌耐药； （2）耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，耐药也从低度耐药向中度、高度耐药转化； （3）对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药； （4）细菌耐药性的消亡很慢； （5）使用抗菌药物治疗后，患者容易携带耐药菌。 一、抗药性产生的遗传机制 1 、自发突变与药物选择 （1）由敏感菌的遗传物质自发突变产生。 （2）药物选择的结果是杀死敏感菌，耐药菌富集。 2 、 细胞间抗药性的基因转移 染色体上的耐药基因—通过接合、转化、转导和转座子而转移。 质粒上的耐药基因—自行复制，代代相传，并在不同种属间转移（性菌毛的接合作用） 二、抗药性产生的生物化学机制 （1）产生钝化酶； （2）抗菌药物作用靶位的改变； （3）细胞膜通透性的改变，使抗菌药物不能进入细菌细胞或被细菌细胞膜的药物泵排出细胞； （4）形成细胞外膜，为细菌躲避抗菌药物作用提供场所 β-内酰胺酶抗生素耐药菌产生耐药的β-内酰胺酶。 （钝化酶） β-内酰胺类抗生素的原始靶位为PBPs（penicillin-binding protein），耐药菌的PBPs的数目、位置、与抗生素亲和力发生改变，青霉素失活。（靶位的改变） 磺胺类耐药菌株合成了对磺胺不敏感的二氢叶酸合成酶，而引起耐药。 （靶位的改变） 喹诺酮类耐药菌的gyrA(gyrase)基因突变，DNA螺旋酶A亚单位的变化，对该类药物不敏感。其中，gyrase（DNA旋转酶）为一种类型的拓扑异构酶，引入负超螺旋至闭环双链DNA中。 （靶位的改变） 绿脓杆菌对β-内酰胺类耐药，细菌外膜限制抗生素分子渗入膜内。 四环素耐药菌由耐药决定簇编码的膜定位蛋白介导使四环素从细菌细胞流出而耐菌。 （细胞膜通透性的改变） 三、耐药性的控制 1 、避免耐药菌传播（医院） 2 、合理用药 （1）抗生素可不用尽量不用，使用时应足量。 （2）合理联合用药 3、 抗耐药菌新抗生素的寻找，如酶抑制剂抗生素等。 4 、耐药机制的研究—耐药规律寻找，有助于合理用药。 四、耐药性和青霉素酶的测定 1 、耐药性—药敏试验 2 、青霉素酶 耐药菌接平板培养 →加含青霉素的淀粉 → 加I2出现透明圈（eg.金葡菌产酶株）。 MIC和MBC的测定 杀菌曲线 试管连续稀释法 适用于试验菌数量较少的场合，试验工作量大。 平板倍比稀释法 目前抗生素的临床前研究一般采用此法。平板倍比稀释法是根据药物在琼脂培养基中扩散的原理，将细菌接种在含有不同浓度抗生素的平板上恒温培养16~18小时，可抑制细菌生长的最低药物浓度为最低抑菌浓度（MIC