利用PET技术评价罗匹尼罗对大鼠多巴胺受体的占有率及其药动-药效分析-药剂学专业论文.docxVIP

利用 P 利用 PET 技术评价罗匹尼罗对大鼠多巴胺受体的占有率及其药动-药效研究 中文摘要 I I PAGE PAGE VI 利用 PET 技术评价罗匹尼罗对大鼠多巴胺受体的占有率 及其药动-药效研究 中文摘要 目的：采用以 18F-Fallypride 为显像剂的正电子发射型计算机断层成像扫描（PET） 技术，研究抗帕金森病药物罗匹尼罗对纹状体多巴胺 D2 受体的受体占有率；并考察 罗匹尼罗在大鼠血浆和纹状体的药动学特性；通过药动-药效研究，探讨罗匹尼罗的 血药浓度和受体占有率之间的相关性。 方法：选用雄性 SD 大鼠，尾静脉注射不同剂量的罗匹尼罗溶液，给药剂量分别 为 5、15、30 和 60 mg?kg-1。 （1） 18F-Fallypride 多巴胺 D2 受体 PET 显像研究：每剂量组每扫描时间点 4 只大鼠，每批扫描同时随行 4 只大鼠进行基线扫描，于尾静脉注射 18F-Fallypride 后 接受 10 min PET 静态扫描，勾画纹状体和小脑为感兴趣区，计算感兴趣区的标准摄 取值，采用简单参考组织模型（SRTM）计算结合位能（BP）与受体占有率； （2） 罗匹尼罗在大鼠体内的药动学研究：每剂量组 6 只大鼠进行血浆药代动 力学实验，给药前后各时间点采集血样；每剂量组每取样时间点 4 只大鼠进行纹状体 药代动力学实验，给药后设定时间点同时采集血样和纹状体。使用超高效液相色谱串 联质谱联用法（UPLC-MS/MS）测定血浆和纹状体匀浆中罗匹尼罗的浓度，WinNonlin 软件的非房室模型分析血浆和纹状体药动学参数；评价血浆和纹状体中罗匹尼罗浓度 的相关性； （3） 罗匹尼罗的血药浓度和受体占有率的药动-药效研究：使用 WinNonlin 软 件对罗匹尼罗在大鼠的血浆药动学和受体占有率数据分析，拟合最佳药动-药效（PK - PD）模型，预测罗匹尼罗对纹状体多巴胺 D2 受体的受体占有率随血药浓度变化的规 律。应用自举法和蒙特卡洛模拟对模型的稳定性和可信度进行验证。 结果： 中文摘要 利用 PET 技术评价罗匹尼罗对大鼠多巴胺受体的占有率及其药动-药效研究 （1） 罗匹尼罗与纹状体多巴胺 D2 受体的结合情况： 对 基 线 扫 描 的 18F-Fallypride BP 值进行单因素方差分析，各次扫描结果间无显著性差异（p 0.05）， 证明扫描方法稳定可靠，重复性好。15 mg?kg-1 剂量组的扫描结果显示时间依赖性变 化，随给药后时间的延长，罗匹尼罗的受体占有率由 56.23±6.39%下降至 15.19±13.60% （p 0.05）；给药后 0.17 h 的扫描结果显示剂量依赖性变化，随着给药剂量的升高， 罗匹尼罗的受体占有率由 6.09±15.32%上升至 92.89±2.83%（p 0.05）； （2） 血 浆 和 纹 状 体 匀 浆 中 罗 匹 尼 罗 浓 度 测 定 的 方 法 学 确 证 ： 使用 UPLC-MS/MS 方法测定大鼠血浆和纹状体匀浆液中罗匹尼罗的浓度，线性范围为 1 ~ 5000 ng?mL-1，线性良好（r2 0.99）。方法的批内、批间精密度，回收率，基质效应， 稳定性等均符合生物样本检测要求； （3） 罗匹尼罗在大鼠血浆的药动学特征：罗匹尼罗给药后在血浆中迅速消除。 经非房室模型分析，四个剂量水平的消除半衰期（t1/2）分别为 0.84±0.12、0.75±0.25、 0.98±0.17 和 1.17±0.13 h，表观分布容积（Vz）分别为 8593.79±1363.21、3964.02 ±1345.75、6897.94±974.83 和 5284.12±543.23 mL?kg-1，清除率（Cl）分别为 7044.32 ±316.91、3685.73±488.32、4912.63±520.31 和 3135.86±96.61 mL?h-1?kg-1； （4） 罗匹尼罗在大鼠纹状体的药动学特征：罗匹尼罗在纹状体中的浓度变化 和受体占有率的变化趋势一致，并和血药浓度存在良好的线性相关性（r2 = 0.9424，p 0.05）。经非房室模型分析，15 mg?kg-1 剂量组的纹状体罗匹尼罗的半衰期为 1.31± 0.25 h； （5） 罗匹尼罗在大鼠的药动-药效模型的建立：以一级消除的二房室模型为药 动学基础模型，以最大效应模型为药效学基础模型，拟合药动-药效模型参数得：中 央室表观清除率（Cl）为 3309.09±565.13 mL?h-1?kg-1，中央室表观分布容积（V1）为 523.54±96.03 mL?kg-1，室间清除率（Q）为 7511.72±1114.50 mL?h-1?kg-1，外周室表 观分布容积（V2）为 1526.57±2