第三章-镇痛药.pptVIP

第七章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics） 烟台大学药学院 毕毅 本节讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿片受体，镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤等急性锐痛，但副作用较为严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等，过去被称为麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics），受国家颁布的《麻醉药品管理办法》的管制。 但实际上很多药物在镇痛时并不引起麻醉作用,目前统称为阿片样镇痛药 非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性钝痛。 麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛所致的绞痛和癌症等引起的急性锐痛。所有中枢神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。 镇痛药的发展 吗啡的发现 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿 片）来治疗疾病 1806年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1923年才阐明吗啡的化学结构 1952年吗啡全合成成功 1968年证明其绝对构型。 1975年，内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽被发现，之后又发现了内啡肽，强啡肽等内源性物质 镇痛药 镇痛药根据来源的不同可分为三类： 吗啡及其衍生物 合成镇痛药 内源性镇痛物质 它们包括阿片生物碱中的主要成分吗啡，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。 它们通过与体内存在的阿片受体（μ、κ、δ、N/OFQ四种）结合呈现镇痛及多种药理作用。 这些受体可分别再细分为μ1, μ2, κ1, κ2, κ3; δ1, δ2等亚型. 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一. 阿片生物碱类 吗啡含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式 环的特征 吗啡的化学结构特征 3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环 吗啡的氧化 吗啡的脱水重排 吗啡的体内代谢(P173) 二、早期对吗啡的结构改修饰 对吗啡的结构修饰主要集中在： 3-位酚羟基 6-位醇羟基 7-，8-位间的双键 14位的氢原子 C-4和C-5间的醚键 17-位氮原子上的取代基等。 吗啡3位酚羟基醚化 吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，临床上主要用于镇咳 甲基化得到可待因（Codeine）镇痛活性是吗啡的1/7，镇咳作用是吗啡的1/4，成瘾性较小，临床主要用作镇咳药。 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine, 10/100） 吗啡3位酚羟基醚化 可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5 可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中等疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性和成瘾性都比吗啡轻 吗啡6位醇羟基 吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。如异可待因、6-乙酰吗啡。 吗啡6-位醇羟基改造 其他部位的修饰（1） 将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6 位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone），镇痛作用为 吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲 基化得到氢可酮（Hydrocodone）。 其他部位的修饰（1） 氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮：R = Me 其他部位的修饰（2） 其他部位的修饰（2） 羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me 其他部位的修饰（3） 吗啡的N-CH3 吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（Naloxone)。 激动剂转成为拮抗剂 三、其他的μ激动剂（合成镇痛药） （一）吗啡喃类化合物 吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍生物称吗啡喃类化合物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也适用于吗啡喃类 吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成 3位引入羟基，得到左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍 ，临床用其酒石酸盐 布托啡诺（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂（P176有误），成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用 （二）苯吗喃类化合物 苯吗喃类是吗啡分子中去掉C、E环后的衍生物 C、E环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯