原料药工艺验证.ppt

原料药工艺验证相关培训 目录 前提要素 工艺验证方法学 验证方案构成要素 验证报告构成要素 相关工艺的验证 前提要素： 1.研发报告的重要性:研发报告或系列报告详细地对API（药物中的活性成分）或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实验室试验的综述。 ★研发报告为工艺验证提供技术参数来源。 前提要素： 2.关键参数 工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺或产品质量有重要影响。 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反应温度、PH、压力、搅拌速度、反应时间等。（如普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、真空度、含量等；而蛋白关键参数主要以PH为主。） 关键参数的确定： a.质量因素：当生产操作超过此参数，可能会影响产品质量； b.安全因素：当生产操作超过此参数，可能会增加安全方面的风险； c.环保因素：当生产操作超过此参数，可能会对环保产生负面影响； d.经济因素：当生产操作超过此参数，可能会影响成本和收率等。 前提要素： 3.工艺验证的起点： 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验证，通常考虑： a.申报工序 b.最终半成品工序 c.药物活性核心形成工序 d.去除主要杂质工序 前提要素： 4.验证范围的界定 必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。 关键工序包括： a.相关变化发生的重要步骤(溶解与结晶工艺) b.分离步骤(过滤或离心工艺) c.可导致化学变化的工序 d.可导致温度或PH值波动的工序 e.提纯工序 f.原料混合工序 g.可导致API表面积，粒度，堆/松密度及均匀性变化的工序 前提要素： 5.关键质量特征： 原料药工艺验证应该考虑相关的关键质量特征，包括： a.化学纯度 b.杂质组成 c.物理特性 d.多晶性/异构体 e.水分或溶媒组成 f.均匀性 g.微生物 前提要素： 6.设备确认－关键设备与辅助系统必须经过恰当的确认以展示其能 满足工艺的预期需求。 设备配置－文件确证关键设备与辅助系统（如空调、水系统和工序 控制系统连接的合理性） 前提要素： 7.分析方法： 除了药典方法或其它被认可的方法，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的确认之前进行。 工艺验证方法学： 1.为了展示工艺的可靠与持续稳定最少连续三批，依据工艺的复杂程度可能需要更多的批次，此时可采用矩阵设计。 2.必须对关键工序参数进行监控，控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和研发报告而定，控制措施必须在验证开始之前明确。 3.接受标准必须事先明确，通常包括： a.每批的质量关键参数;b.相对于质量标准的批化验结果接受; c.批均匀性的显示;d.期望收率或者收率范围 4.应制定取样计划，取样计划包括： a.取样点;b.取样时机;c.取样量;d.计划检测指标;e.所用检测方法;F.取样负责人。 工艺验证方法学： 5.失败情况处理： a.与工艺不相关因素:剔除此批，补充一批即可。 b.与工艺相关:调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。 c.如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。 6.偏差与调查 必须对偏差与失败的原因进行调查，如必要给出纠正措施，所有这一切作为验证原始记录的一部分给予保存。 验证方案构成要素： 1.验证范围 界定草案的适用范围，主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。 2.职责 分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。 3.工序描述 应给出计划验证工序的详细工艺流程图.图中显示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常用于辨别关键工序。 验证方案构成要素： 4.物料 应给出一份工序中所用物料清单(包括所用滤纸、助滤物)。清单 上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供应商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。 5.设备 a.每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号 b.相关操作SOP名称、参考号 c.相关清洁SOP名称、参考号、清洁验证档案 d.设备需要的特殊运行条件,如致冷剂、压力等 验证方案构