帕金森病的病因及发病机制.ppt

帕金森病的病因及发病机制研究进展 吉大二院神经内科 胡国华教授 博士生导师 概 述 帕金森病（PD），又称震颤麻痹，由英国医生James Parkinson首先描述，是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常等。 65岁以上老年人群患病率为2%。目前我国PD患者人数已超过200万。 与帕金森病发病相关的因素 帕金森病的病因 病 因 帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可能与下列因素密切相关： 病 因 1. 年龄老化： 40岁以下发病率为10%，40-50岁为20%，50-60岁为40%，60岁以上为30%，年龄分布提示发病与年龄老化有关。 McGeer等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长而减少，每10年下降5%-8%。故衰老本身成为PD的易感因素。 随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。 年龄老化只是帕金森病的一个促发因素 病 因 2. 环境因素： 20世纪80年代，发现吸毒者应用MPTP可出现PD的症状和病理表现，具体机制如下： MPTP B型单胺氧化酶 MPP＋ DA能神经元转运蛋白摄取 ROS 线粒体内 抑制线粒体呼吸链复合物I ATP减少 氧化应激反应 DA能神经元死亡 某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使ATP生成减少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致DA能神经元变性死亡。 环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一。 病 因 3. 遗传： PD患者绝大多数为散发病例，仅10％为家族性帕金森病。家族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失调、锥体束损害及起病早、病程短等。 遗传因素在年轻（年龄﹤40岁）的PD患者中起重要作用。 目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有13个，研究较多及功能相对清楚的基因有：Parkin基因、DJ-1基因、a-突触核蛋白基因、UCH-L1基因等。 有的学者推测PD患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如MPTP进入体内后，引起发病。 病 因 帕金森病的发病机制 发病机制 多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的调节作用。 帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致肌张力增高、运动减少等临床表现。 导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完全清楚，目前研究表明氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。 发病机制 三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病的始动因素。 发病机制 1.氧化应激： 过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。 帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱甘肽的含量减少50%，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴胺能神经元受损死亡。 而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进一步加重氧化应激。 发病机制 2.线粒体功能缺陷： 自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能受损，就会减少ATP的合成而增加氧自由基的生成，导致氧化应激。 研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒体呼吸链复合物I活性降低。 线粒体呼吸链复合物I缺陷的发现提示线粒体DNA功能异常可能与帕金森病的发病有关。 发病机制 3.蛋白过度表达和聚集： Lewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的α突触核蛋白是构成Lewy小体的主要成分，因此α突触核蛋白与帕金森病的发病具有密切的关系。 目前已经证明在α突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复制出帕金森病的主要病理变化，如Lewy小