第二章-新药开发的质量标准概论.pptVIP

单晶的培养方法 1.溶剂缓慢挥发法 2.液相扩散法 3.气相扩散法 “粉体”视为第四种物态来处理 ①具有与液体相类似的流动性； ②具有与气体相类似的压缩性； ③具有固体的抗变形能力。 医药产品中固体制剂约占70%～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。 手性化合物 1848年巴士德发现了化合物的手性现象 沙利度胺 左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸 右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸 沙利度胺：致畸的原因出自代谢转化产物。 左旋体：易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸：渗入胎盘，干扰胎儿叶酸生成而致畸。 右旋体：不易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸，不致畸 七、其他 相对密度 馏程 折光率 粘度 六、旋光度 当平面偏振光通过含有某些光学活性物质（如具有不对称碳原子的化合物）的液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的振动平面向左或向右旋转。 当平面偏振光通过含有某些光学活性物质的液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的振动平面向左或向右旋转。偏振光旋转的度数称为旋光度。偏振光向右旋转（顺时针方向）称为“右旋” (+)；偏振光向左旋转（逆时针方向）称为“左旋” (-)。 酒石酸 第二节 原料药理化性质研究 药物理化性质研究主要包括药物的熔点、晶形、溶解度和pka、油水分配系数、吸湿性、粉体学性质等。 用以测定理化常数的仪器，均须经过按规定方法的检定，并注明仪器型号，各常数至少应测定三次（自称取供试品开始），数据应列表表示。 常数不仅对药物有鉴别的意义，而且也反映其纯杂程度含量。 一、熔点和多晶型 （一）熔点 已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度 测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。 适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。 （二） 多晶型 药物常存在有几种以上的晶型，称为多晶型。多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象。多晶则是药物的重要物理性质之一。 磺胺噻唑有三种晶型，黄体酮有五种晶型，烟酰胺有四种晶型，法莫替丁也发现有两种晶型。 多晶型制备常用方法： （1）重结晶法。 （2）熔融法。 （3）升华法。 （4）粉碎研磨法。 吲哚拉新 无水乙醇，70-80℃ α 苯，60℃ β 乙醚，室温 γ 氯仿，室温 δ 重结晶法 沸水重结晶 Ⅰ 享受超值服务 5 VBA开发更专业 4 团队协作模式 2 任意访问文件 3 磺胺甲氧嘧啶 乙醇加热冷却 Ⅱ 乙酸重结晶 Ⅲ 二氧六环重结晶 Ⅳ 氯仿重结晶 Ⅴ 确定药物多晶型的实验方法：X-射线单晶体结构分析法、X-射线粉末衍射法、红外光谱法、差热分析法、差动扫描量热法、核磁共振法、偏光显微镜、电子显微镜、磁性异向仪法、膨胀计等。 药物多晶型研究意义 药物多晶型研究是与固体制剂的研究紧密地联系着，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。 结晶度、晶态会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。 二、溶解度和pKa （一）药物的溶解度 溶解度是药物的基本物理性质之一，通常是指在规定温度和压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。 溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。 试验法可参照中国药典2010年版二部附录。 1g 溶质 极微 溶解 极易 溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 10000 mL 1 mL 1000 mL 100 mL 30 mL 10 mL 几乎不溶 或不溶 如果药物在水中的溶解度小于1%（10 mg/ml）, 即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围，这些药物均有可能出现吸收问题。 抗肿瘤药物紫杉醇在水中的溶解度极低（0.1 mg/ml）, 常用剂量以每次注射30 mg计算, 即使在1000 ml注射用水中也难以满足治疗浓度。为了保证难溶性药物的溶解，在处方设计过程中往往涉及剂型选择、溶液pH的调整、增溶剂的选择以及增溶技术的应用等。 （二）溶解度的测定 溶解度的近似测定可按中国药典的定义进行。如果需要更为准确地测定溶解度。一般方法是，取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为25℃或37℃）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和，测定药物溶液浓度即得。 常需要在多种溶剂系统中测定溶解度。常用的溶剂有水、0.9%NaCl溶液、稀盐酸溶液（0.1 mol/L HCl）、稀碱溶液(0.1 mol/L NaOH)、 pH 6.8磷酸盐缓冲溶液和乙醇、甲醇等某些特定溶剂。 （三）药物的pKa值 药物的解离常数即pKa值 很多药物是在水中可以解离的弱碱或弱酸，它们的解离受溶剂系统及其pH的影响