金属铂配合物抗肿瘤药.pptVIP

抗肿瘤药物 癌症是严重危害人类健康的一大顽症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明, 预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300 万人, 发展中国家为600 万人, 全年预计死亡人数达900 万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。化疗是治疗癌症的重要手段, 但是其毒副作用较大, 于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。 自1965 年美国Ro senberg 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来[ 1 ] , 金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注, 开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入, 新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来。其中包括某些新型铂配合物、有机锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍生物、稀土配合物、多酸化合物等。 抗癌金属配合物的进展 ----铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质, 一直在高新技术方面发挥着重要的作用, 被喻为现代工业的维生素。 1978 年：第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisp lat in) 上市。 1986 年第二代铂族抗癌药物卡铂(Carbop lat in) 上市。 1996 年第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(O xalip lat in)在法国上市。 ----随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解, 铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一。 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 金属铂配位物 最早用于临床的铂络合物是顺铂。 1、顺铂（Cisplatin, 顺氯氨铂） 顺式-二氯二氨合铂，反式异构体无抗肿瘤活性。 抗肿瘤药--金属铂配合物第一代铂类抗癌药——顺铂(Cisp lat in) 抗肿瘤药--金属铂配合物第一代铂类抗癌药——顺铂(Cisp lat in) 顺铂公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 顺铂的化学性质：固态、室温稳定，水溶液中不稳定。 临床供用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干粉。临用前以注射用水溶解，注射给药。 但顺铂的水溶性差，缓解期短，大剂量对肾脏有毒性。 2、 从分子结构看, 顺铂的化学性质活泼, 当它到达 DNA 时,DNA 的碱基嘌呤(N 7) 取代配位水, 形成 cis2[P t (NH3) 2 ]?DNA 的加合物, 从而阻止了DNA 的正常复制, 抑制癌细胞的分裂。 顺 抗肿瘤药--金属铂配合物第二代铂类抗癌药——卡铂(Carbop lat in) 顺铂虽然已经应用于临床, 有较好的疗效, 但由于它水溶性小, 使肿瘤细胞产生获得性耐药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性, 易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减少它的毒性, 人们尝试对它作结构上的修饰。卡铂便是其中之一。 抗肿瘤药--金属铂配合物第二代铂类抗癌药——卡铂(Carbop lat in) 卡铂化学名为1, 12环丁二羧酸二氨合铂(ê ) (配合物2)。结构式中引入了亲水性的1, 12环丁二羧酸作为配体, 因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂, 其作用机理与顺铂 相同, 虽然其化学稳定性好, 毒性小, 但是它与顺铂有交叉耐药性(交叉度达90% )。 抗肿瘤药--金属铂配合物第三代铂类抗癌药—— 奥沙利铂 奥沙利铂的化学名为(1R , 2R ) 21, 22二氨环己烷草酸根合铂(ê )。 抗肿瘤药--金属铂配合物第三代铂类抗癌药—— 奥沙利铂 作为第一个上市的二氨基环己烷(dach) 作为载铂配体的一类铂配合物, 它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用, 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。 该药是对结、直肠转移癌, 尤其是对耐52FU 的结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物 抗肿瘤药--金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 1　单核铂(Ⅱ) 阳离子型配合物 （1）三胺阳离子型铂类配合物： 抗肿瘤药--金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 （2）含P t2S 键的阳离子铂类配合物 抗肿瘤药--金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 2、反式构型的铂(Ⅱ) 的配合物 很长一段时间以来, 人们认为反式构型的铂(Ⅱ ) 的配合物是无抗癌活性的。可是近年来的研究表明, 某些反式构型的铂(Ⅱ ) 的配合物不仅具有抗癌活性的, 甚至有的还明显高于顺式。 抗肿瘤药--金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 3　四价铂类配合物 通常四价铂配合物有较好的稳定性, 脂溶性好, 克服了顺铂、卡铂的易在消化道降解的缺点, 有希望成为新一代的口服抗癌药。 抗肿瘤药--金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 目前已有三种