第十二章 遗传与肿瘤发生.ppt

第12章 遗传与肿瘤发生 Chapter 11 Tumor Genetics 肿瘤与遗传有关吗？ 致癌物质诱发的肿瘤存在个体的易感性，而易感性很大程度上是由遗传因素决定的。 不同人种高发肿瘤的差异主要是遗传差异，这证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。 诺贝尔奖得主Bishop：无论是遗传的还是由环境引起的癌症，这种疾病是从基因的变化开始的。 1、癌家族 (cancer family) 2、家族性癌 (familial carcinoma) 1、癌家族（cancer family） 在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。 特 点： ① 腺癌（相同或不同器官的肿瘤） ； ② 为多发性、原发性恶性肿瘤； ③ 发病年龄较早； ④ 按AD方式遗传。 G家族： 7代10个支系842名后裔，共有95名癌症患者，其中患结肠癌48人，子宫内膜癌18人， 19人癌发于40岁之前；72名癌患者的双亲之一患癌，男性与女性分别为47和48人，接近1：1，符合常染色体显性遗传的特征。 2、家族性癌（familail carcinoma） 指一个家族中多个成员患同种肿瘤。 2、家族性癌（familail carcinoma） 一个家族中多个成员患同种肿瘤。 一、遗传性肿瘤（hereditary tumors）  一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。 1、视网膜母细胞瘤 2、肾母细胞瘤 3、神经母细胞瘤 1、视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB) 发生在儿童的一种眼内的恶性肿瘤,发生率约1/21000～ 1/10000。 临床表现： 早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。可随血循环转移，也能直接侵入颅内。 临床分型： 视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型两类。遗传型约占全部病例的20%～25%。 细胞及分子遗传学： 部分视网膜母细胞瘤患者的细胞中可见一条特殊的结构畸变染色体，即13号染色体长臂一区四带缺失，13del(q14)。 进一步分子遗传学研究发现，位于13号染色体长臂一区四带的视网膜母细胞基因---RB 视网膜母细胞瘤 致病基因：Rb（抑癌基因） 基因定位：13q14.1-q14.2 Rb基因突变：RBRB → RBrb → rbrb 临床特点的合理解释 遗传型由于已从亲代继承了一次突变，此后，任一细胞只要再经受一次突变就可突变为恶性细胞，故临床上具有发病时间早，且多为多发病灶的特点。 非遗传型恶性肿瘤在发生时经受的两次突变均发生在子代的体细胞中，故临床上具有发病时间晚，且多为单发病灶的特点。 这一学说除了能说明视网膜母细胞瘤外，还解释了Wilms瘤等儿童肿瘤的发病特点，而后被广泛运用于分析各种肿瘤的发生，成为探讨肿瘤发生机制研究的理论基础。 目前，二次突变假说遭遇到挑战： 研究发现，某些肿瘤抑制基因仅有一个拷贝失活即可有效引发肿瘤，此现象称为单倍剂量不足（haploinsufficiency），即一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不能维持细胞正常的生理功能。 2、肾母细胞瘤 （ Wilms瘤，WT ） 婴幼儿恶性胚胎肿瘤，由德国外科医师Max Wilms博士首次报道了这种肿瘤。 发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前。 肾母细胞瘤起源于胚胎性肾组织 ，其临床表现为腹部有无症状的肿块，肿块光滑，质坚硬，可伴有无虹膜症、假两性畸形以及智力低下等。 分为遗传型和非遗传型。 遗传型约占38%, 多为双侧发病，符合常染色体显性遗传特征。非遗传型约占62%，常单侧发病，且发病年龄晚。 发病的遗传机制 致病基因： WT ，11p13 ，全长345kb，含有10个外显子。 WT是一种抑癌基因，具有抑制肿瘤生长与激活基因转录的双重功能，是一个双向转录因子，调控细胞生长，抑制其过度增殖。 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白，可与早期生长反应基因（EGR-1）的DNA结合而抑制其激活转录作用。 患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。 新近进一步的研究发现Wilms瘤的发生发展远较人们最初想像的复杂，可能是一多步骤、多基因参与、相互影响的过程，WT1基因在其中的作用亦不仅是抑制细胞增殖，它同时具有激活其它基因表达及自我负调控作用。 3、神经母细胞瘤（NB） 神经母细胞瘤（neuroblastoma）也是一种常