Hsp22对SCA3MJD转基因果蝇的神经保护作用研究-生物化学与生物.PDF

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2008, 35(12): 1430~ 1436 Hsp22 SCA3/MJD 转基因果蝇的 神经保护作用研究* 1, 4)** 1, 2)** 1) 1) 1, 2) 清华 江 泓 易继平 廖书胜 沈 璐 3) 3) 1, 2, 3)*** 潘 乾 夏 昆 唐北沙 1) 2) ( 南大学湘雅医院神经内科，长沙4 10008； 中南大学神经退行性疾病研究中心，长沙4 10008 ； 3) 4) 中南大学医学遗传学国家重点实验室，长沙4 10008； 桂林医学院附属医院神经内科，桂林54 100 1) 摘要 为了探讨Hsp22 在SCA3/MJD 发病机制 的作用 选用GMR-GAL4 和elav-GAL4 驱动子，利用经典的GAL4-UAS 系统，将含有 78 个 CAG 重复扩增的 ataxin-3 蛋白片段(MJDtr-Q78) 分别在果蝇眼睛和神经系统选择性表达，构建 GMR-GAL4/UAS 和 elav-GAL4/UAS 系统 SCA3/MJD 转基因果蝇模型，然后利用遗传学方法和热休克反应使Hsp22 在 SCA3/ MJD 转基因果蝇眼睛和神经系统以不同水平过表达 结果表明，Hsp22 过表达显著抑制了MJDtr-Q78 蛋白的神经毒 性，果蝇眼睛视网膜光感受神经元变性明显缓解，果蝇存活能力也显著提高 Hsp22 对SCA3/MJD 具有保护作用，增强 Hsp22 表达对SCA3/MJD 可能是一种潜在的治疗方法 关键词 遗传性脊髓小脑性共济失调3 型，ataxin-3，Hsp22 ，转基因果蝇模型，神经保护 学科分类号 R74 ，R394 脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias， 此外，SCA 发病机制还涉及泛素 - 蛋白酶体途 SCAs)是一类具有高度临床和遗传异质性的致死、 径、转录失调、氧化应激以及生存/ 凋亡通路等[4] 致残率高的神经系统退行性疾病 患病率约 方面 6 6 1/ 10 ～5/ 10 ，遗传方式多呈常染色体显性遗传 患 在前期研究 我们定位并克隆了腓骨肌萎缩症 者多发病于 青年，临床上以小脑性共济失调为主 2L(Charcot-Marie-Tooth disease type 2L，CMT2L) 的 要特征， 时还可伴有眼球运动障碍、慢眼活动、 致病基因———热休克蛋白 22 基因 (heat shock 视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外 protein 22 ，Hsp 22) [5] ，其编码蛋白Hsp22 属一种小 系表现、肌萎缩、周围神经病和痴呆等表现 到目 分子热休克蛋白(small heat shock protein，sHsp) 家 前为止，SCA 至少已定位28 个致病基因位点，已 族成员，具有分子伴侣活性，在通过促进蛋白质折 克隆 18 型，其 最常见的为 SCA3/MJD 亚型 叠恢复蛋白质正常生理结构和功能、蛋白质转运、 (spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease, 抗氧化应激和抗凋亡等方面发挥了重要作用[6, 7] SCA3/MJD) ，在中国人群中，该型几乎占所有 为探讨Hsp22 对 SCA3/MJD 是否具有保护作 SCA 患者的50%[1