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刺激响应性药物传递载体的研究进展 　　摘要：智能、可控、高效的刺激响应性药物传递载体是当今药物传递系统的研究及临床实验的热点。本文以基于体内微环境与利用环境外加刺激激发为主线，综述了几类重要的刺激响应性的药物传递载体材料。介绍了体内微环境信号如pH、温度、氧化还原电势、葡萄糖及酶响应性载体，环境外加刺激如电信号、光信号及超声信号响应性等体系及多响应性载体在药物传递系统中的应用。总结了药物传递系统的发展方向及亟待解决的问题，从科学研究及临床治疗角度介绍了药物传递系统的发展方向。 　　关键词：药物传递；刺激响应；体内环境；外加刺激 　　药物传递系统（Drug Delivery System DDS）是现今科学领域的重点攻关项目，在各类生物医用材料研究中，大多数与药物（或者基因）传递相关。目前，药物传递系统研究的主要任务是：①控制药物在体内的持续作用时间及作用等级。②将药物靶向引导到人体中特定的区域或细胞。③克服某种不可避免的组织（如肺、皮肤和小肠等）对药物的阻碍作用。 　　为了实现这些目标，医学科学家设计了一系列的药物释放载体并取得了一定的效果。若想取得更加理想的效果，智能型药物传递载体显示出了更大的潜力。本文主要分别从基于体内微环境的响应性载体和基于外加刺激信号的响应性载体来综述目前刺激响应载体的研究进展。 　　1基于体内微环境的响应性载体 　　1.1 pH响应性载体 人体的消化道有着明显的pH值变化，胃部的pH在2～3而在小肠出pH值升至8左右。基于此变化，简单的以聚丙烯酸PAA类水凝胶为载体包载胰岛素，由于在胃部pH较低，PAA的羧基不发生电离，整个水凝胶紧紧包裹着胰岛素，保护其不被胃液消化。一旦水凝胶来到小肠，pH升高致使PAA的羧基开始电离，整个体系溶胀，便可以通过简单的设计将胰岛素特异性的释放在小肠环境中。目前，大多数针对肿瘤治疗的pH响应性载体是基于肿瘤外部酸性微环境及内部溶酶体酸性微环境的，其中以质子海绵效应类载体为代表（可以在酸性下吸收氢离子，使得细胞浆大量渗透进入溶酶体中，最终使溶酶体破裂将药物释放入细胞浆中的一种机理。）发展出了一系列高效的药物及基因载体。 　　1.2温度响应性载体 对于局部温度较高的区域如炎症与肿瘤组织附近，研究人员设计了一种存在低临界共溶温度（LCST）的聚N-异丙基丙酰胺（PNIPAm）类材料。通过调控其分子链的链段结构，使其在人体较高温度下产生亲水-疏水转变。利用材料的亲水-疏水转变，可以成功的控制载体聚集起效的位置，从而定点的释放出药物。利用温度响应性材料与光热试剂的有机整合体为治疗基体，利用外加辐射作为辅助治疗方法，将可以定点定量的对病灶进行清除。 　　1.3还原响应性载体 抗肿瘤载体研究中，还原响应性载体被广泛研究。正常细胞的细胞浆内存在过量的还原性谷胱甘肽等还原性物质[2]，使其呈明显还原性。而癌细胞由于其快速的新陈代谢，其还原性物质的浓度约为正常细胞的4倍。针对这一点，通过对药物载体进行还原响应基团的修饰（如二硫键等）就可以设计一种可在癌细胞中迅速解离，快速释放药物的载体。这种刺激响应性载体可以避免药物在血液循环中泄漏，并且在到达细胞后立即释放，达到快速杀死肿瘤的目的。最近，苏州大学钟志远教授小组报道了一系列利用二硫键连接的共聚物胶束载体就是这类载体的典型代表， 　　1.4葡萄糖响应性载体 为糖尿病患者设计的葡萄糖响应性载体，则常利用聚离子型载体中葡萄糖氧化酶氧化葡萄糖后生成的葡萄糖酸及过氧化氢对载体产生的特殊溶胀作用来实现对胰岛素等药物释放的控制，如利用葡萄糖酸造成的pH变化及过氧化氢造成的氧化还原作用。 　　1.5酶响应载体 酶是人体活动的催化剂，利用酶响应设计的载体也可以作为特异性作用的载体。如由于肿瘤组织恶性转移的需要，其将合成大量的基质金属蛋白酶（MMP）来消化细胞外基质，以达到其自由转移的目的。这种MMP酶的种类很多，其进攻的主要多肽单元是甘氨酸与亮氨酸的链接。所以，通过设计载体存在这种链接，可以特异性的控制载体的分解位置，以达到药物靶向的作用。同样，由于肿瘤组织过度表达的磷酸激酶，通过载体材料上丝氨酸的羟基与磷酸的特异性作用，同样可以实现酶响应载体的构建。针对人体中不同种类的酶，可以设计不同的载体。尤其针对肿瘤及一些危重病相关的酶来设计的载体材料，可以更好的实现对病灶的特异性治疗。 　　2利用环境外加刺激激发材料的特性来设计 　　2.1电刺激响应性载体 R. Langer教授小组利用微芯片技术，将药物包埋在一个金箔密封的可植入芯片中，利用对芯片施加电流的方法将密封药物的金箔灼烧掉，使药物可以迅速释放，并且可以达到不同药物、不同时间程序控制的药物脉冲式释放，这就是外加电响应的杰出代表。 　　2.2超声刺激响应性载体 在针对心脑血管等药物