邴飞虹《抗炎免疫医药物的研究进展》.ppt

抗炎免疫药物的研究进展 ; 依据抗炎免疫药理学的新观点,综述了非甾体类抗炎免疫药、甾体类抗炎免疫药和疾病调修药的药理作用、临床应用及研究进展 ; 既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程,我国学者近年提出,炎症与免疫是疾病的两个侧面,相互重叠不可分割; 由此提出抗炎免疫药理学的新观点。根据这一观点把抗炎免疫药物重新划分为:非甾体类抗炎免疫药(Non-steroidal anti- inflammatory immunity drugs,NSAIDs)、甾体类抗炎免疫药(Steroidal anti-inflammatory immunity drugs,SAIDs)和疾病调修药(Diseasemodifying drugs,DMDs) ;1 NSAIDs的研究进展 NSAIDs的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。迄今为止仍是全球使用最多的药物之一。传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。作用机制为抑制前列腺素(PG)合成。因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用; PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的双重作用。生理条件下的PG能保护胃黏膜、扩张肾血管。因此NSAIDs在应用中难免出现治标不治本,不良反应多的弊端。目前研究的NSAIDs以不抑制PG合成,而主要影响PG致炎作用为目标。PG还是环氧酶(COX)的主要代谢产物 ; 当COX途径受到抑制后,脂氧酶活性相应增加,导致其代谢产物白三烯增加,而后者也是一类重要的炎症介质,与PG有协同作用。理想的NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作用有双重拮抗作用。现已进入临床试验阶段的此类药物有替尼达喜(tenidap),苯恶洛酚等 ; 鉴于疗效相近的NSAIDs常常具有不同的副作用,而对乙酰氨基酚有解热镇痛作用,却无抗炎作用。经过基础与临床的大量实验,最终发现COX的重要亚型COX-2在药物作用的特性及炎症产生过程中起着重要作用; COX-2一般很少在正常组织表达,这是因为内源性皮质激素对其发挥着抑制效应。当炎症发生时,COX-2在炎症组织中高度表达,而且表达水平与炎症程度密切相关,有学者提出COX-2属于诱导性表达,因此也称诱生性环氧酶。大量COX-2选择性抑制剂由此不断推出(如二芳香吡唑类、二芳香咪唑类、庚烯类、环戊烯类等) ;COX1 和 COX2的特性比较; FDA批准的第一个COX-2特异性抑制剂是三环类化合物塞来昔布(celecoxib),该药于1998年上市。随之而来的是罗非昔布等“昔布类”(coxibs)药物的不断涌现。但临床应用实践证明该类药物疗效并不比传统NSAIDs乐观,同时仍具许多不良反应(ADR) ; 普遍认为COX-2特异性抑制剂比萘普生、双氯酚酸好,但不比尼美舒利和布洛芬等传统NSAIDs好。COX-2特异抑制剂的利与弊提示体内参与炎症与免疫反应的COX系列还可能存在更多亚型。另一类NSAIDs是一氧化氮释放型NSAIDs。这类药物是基于一氧化氮(NO)药理学研究的基础,根据拼合原理发展起来 ; 硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘肽都是NO适宜的供体,与阿司匹林等传统NSAIDs结合,进入体内后释放出NO和NSAIDs。其中NSAIDs可在体内通过抑制COX活性发挥抗炎作用,而NO通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量促进黏液分泌,减少自由基产生等,在胃肠道起到PG相同的胃肠黏膜保护作用,从而减少传统NSAIDs的胃肠道ADR ; 例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin等都显示良好的抗炎作用。无论小剂量短期给药还是连续给药,这些NO释放型衍生物都能有效降低胃肠道副作用,甚至对用药前已存在的溃疡也有一定愈合作用 ; 研究表明,NSAIDs的临床应用也在拓展。除具有良好抗炎、解热和镇痛作用,用于各种炎性疾病如类风湿性关节炎、软组织风湿症、骨关节炎以外,还发现该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、血栓性疾病等疗效显著。随着研究的不断深入,COX-2特异性抑制剂和NO释放型NSAIDs是未来NSAIDs类的主要代表药物 ;2 SAIDs SAIDs具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。它能阻止炎症细胞向炎症部位集中、抑制炎性因子释放,抑制淋巴细胞的增殖与分化。由于SAIDs严重的不良反应,临床一般不用于轻症的炎症免疫性疾病的常规治疗,但是治疗严重的炎症免疫性疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、危重感染、病情急剧恶化、急症危象)的首选药物 ; 近年国内外学者对采用低剂量糖皮质激素治疗风湿性关节炎(RA)的安全性给予重新评价,发现低剂量糖皮质激素治疗RA时很少引起严重ADR(如骨质疏松),而SARS治疗中,大剂量超常规剂量使用糖皮