生物药物一般生产工艺.ppt

第十二章 生物药物的一般生产工艺 知识要求 掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、维生素和辅酶、酶类、甾体、细胞生长调节因子与组织制剂的生产工艺、提取和精制工艺；掌握糖类药物分离纯化的手段和制备工艺相关技术；掌握脂类药物基本知识和其分离纯化的手段和制备工艺相关技术；掌握生物制品的分类、一般制造方法及典型生产工艺过程。 熟悉抗生素类药物、氨基酸类药物、蛋白质类药物、核酸类药物、维生素及辅酶类药物酶类药物、甾体药物、细胞生长调节因子与组织制剂的通用生产工艺；熟悉氨基酸类药物常用提取方法；熟悉干扰素的生产工艺；熟悉维生素的提取工艺；熟悉生物制品的来源及应用。 了解抗生素药物、胱氨酸、赖氨酸、维生素及辅酶类药物的结构和理化性质；了解核酸类药物的基本概念；了解酶类药物、甾体药物、细胞生长调节因子与组织制剂的生产步骤；了解几种糖类药物、脂类药物的制备；了解常用的生物制品的种类及生物制品的发展前景。 能力要求 熟练掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、酶类、糖类、脂类、甾体激素、维生素和辅酶类、生物制品、细胞生长调节因子类药物的生产工艺，学会控制工艺要点，具备从事生物制药生产及相关工作的能力，能够理论联系实际，分析和解决实际问题的能力。 学会根据药物的理化性质、药物来源、菌种，设计生产工艺。 针对目标体系，熟练选择合适的分离体系对目标产品进行分离。 针对目标体系，熟练选择合适的分离技术和制备工艺。 第一节 抗生素类药物 一、抗生素工业生产及工艺 抗生素生产方法：生物合成法、全化学合成法半合成法 生物合成法也称为微生物发酵法。它将产生菌接种到培养基上，在一定的条件(培养基、温度、pH、通气、搅拌等)下培养、繁殖，产生抗生素。然后采用适宜的方法将抗生素从发酵液中分离出来。 二、抗生素的生产工艺实例 青霉素是β-内酰胺类抗生素的典型代表，它是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 青霉素过敏！！！ ※青霉素最大的不良反应为过敏反应，发生率为0.7%～10%，最为严重的为过敏性休克，死亡率高达10%。青霉素本身并不是过敏原。青霉素分子在pH7.5水溶液中很快重新排列成青霉烯酸，进而分解为青霉噻唑酸。青霉噻唑酸可与人体组织内的γ-球蛋白和白蛋白结合成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑蛋白即为引起青霉素过敏反应的主要致敏物质。 青霉素的理化性质 青霉素在水中的溶解度很小，易溶于有机溶剂如氯仿、笨、醋酸乙酯等。而其钠、钾盐则易溶于水和甲醇。青霉素在水中的pK值为2.7，在低pH（﹤4）条件下，霉素分子中的羧酸不解离，此时，青霉素易溶于有机溶剂而难溶于水；在高pH（﹥5）条件下，羧基发生酸式解离，此时青霉素易溶于水，难溶于有机溶剂。可利用此性质进行萃取与反萃取，精制青霉素。 青霉素的理化性质 2.青霉素的发酵工艺 （2）发酵工艺流程 ① 生产孢子的制备 将砂土孢子先在用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成的培养基进行斜面培养，经传代活化。最适生长温度在25～26 ℃，培养6～8天，得单菌落，再传斜面，培养7d，得斜面孢子。再移植到优质小米或大米固体培养基上，25℃，相对湿度45%～50%,生长7d，制得小米孢子。孢子成熟后进行真空干燥，低温保存备用。 ② 生产种子制备 青霉素常采用三级发酵。 一级种子发酵：米胞子进入发芽罐，培养基上的孢子萌发，形成菌丝。接种到以葡萄糖、蔗糖、乳糖、玉米浆、碳酸钙、玉米油、消泡剂等为培养基的一级种子罐内。发酵周期为40～50h，温度27±1℃。通无菌空气，空气流量1:3m3/(m3?min)，搅拌转速为300～350r/min。 二级发酵罐：按10%接种量移种到培养基成分为玉米浆、葡萄糖、玉米油、消泡剂等的二级种子罐内。通风比为(1: (1～5) m3/(m3?min) ，搅拌转速为250～280r/min，温度25±1℃；发酵周期为13～14h。 ③ 发酵生产 二级种子达到要求后，可进入生产罐，培养基成分为花生饼粉(高温)、麸质粉、玉米浆、葡萄糖，尿素，硫酸铵，硫酸钠、硫代硫酸钠，磷酸二氢钠，苯乙酰胺及消泡剂，CaCO3等。接种量在20%，通气比控制在1: (0.8～1.2)m3/(m3·min)，搅拌转速为150～200r/min，罐压控制0.04～0.05 MPa，于25～26 ℃下培养，发酵周期在200h左右。前60h pH为6.8～7.2，而后pH稳定在6.5左右；前60h温度为26℃，以后为24℃。 ④发酵工艺要点 3. 提炼工艺工程 （2）提炼工艺过程和控制要点 (二)链霉素 (二)链霉素 链霉素又称链霉素A，属氨基糖苷类抗生素，分子式为C21H39N7O12，由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺三个部分以苷键结合而成的糖苷。 1.链霉素的理化性质 硫酸链霉素