MHC多聚体分子免疫学.pptVIP

pMHC四聚体与TCR的特异性结合 检测抗原特异性T细胞 分选抗原特异性T细胞克隆 刺激抗原特异性T细胞 调节抗原特异性T细胞 MHC四聚体检测抗原特异性T细胞 四聚体对特异性CTL的检测 ? ? MHC 抗原肽 特异CD8+T细胞频率(%) HIV Human HLA-A2*0201 Gag77-85 0.8 (PBMC) HIV Human HLA-A2*0201 Pol476-484 0.8 (PBMC) HIV Human HLA-B*3501 Env77-85 2.7 (PBMC) EBV Human HLA-A2*0201 BMLF1 6 (PBMC) EBV Human HLA-B8 BALF1 44 (PBMC) SIV Monkey Mamu-A*01 Gag191-189 10.3 (PBMC) LCMV Mouse H-2Ld NP118-126 56 (spleen) Virus Species MHC四聚体检测特异性T细胞的频率 通过四聚体测得的病毒感染的急性期与记忆期病毒特异性CD8+T细胞是原先估计值的10倍 惊人的体内抗原特异性T细胞增长速度，在LCMV感染的3-5天，抗原特异性T细胞增倍的时间只需6-8小时。 与原认为的在病毒感染免疫应答中大部分T细胞增殖是非特异性相反，四聚体染色结果说明T细胞的免疫应答主要都是针对病毒抗原，非特异的活化很少 了。 MHC多聚体检测抗原特异性T细胞的基本原理？ pMHC与TCR的特异性结合提供了结构基础 pMHC多聚化为检测抗原特异性T细胞提供了足够的亲和力。 pMHC多聚体引入的荧光标记实现了抗原特异性T细胞的流式检测 pMHC四聚体分选抗原特异性T细胞 pMHC四聚体刺激抗原特异性T细胞产生 亲和素 B7 pMHC提供第一活化信号 B7与T细胞的CD28结合提供共刺激信号 生物素化的pMHC 自身免疫及移植物排斥 Maile等人]利用雌性HY-TCR转基因鼠模型对其移植雄性鼠的皮肤， 体内注射HY-I类分子四聚体发现可诱导特异性的CD8+T细胞活化， 但若成倍增加注射四聚体的剂量，则通过诱导T细胞无能或AICD反应清除雄性特异性的CD8+T细胞，在体内诱导特异性T细胞耐受. pMHC四聚体在肿瘤免疫治疗的潜力 Ogg与Robert等人报导了一种新的抗瘤策略：应用肿瘤特异性的抗体与pMHC四聚体结合形成复合物，通过特异性抗体靶向结合于肿瘤细胞表面从而使肿瘤细胞对四聚体特异性的CTL的溶解效应敏感。 pMHC 二聚体的构建策略 MHC二聚体 pMHC pMHC二聚体对抗原特异性T细胞的检测 利用pMHC二聚体诱导抗原特异性T细胞 利用加载pMHC二聚体的细胞作为抗原提呈细胞 该抗原提呈细胞仅提呈单一表位 适用于诱导普通抗原特异性T细胞与同种抗原特异性T细胞 在体外制备肿瘤抗原特异性T细胞，探索抗肿瘤的有效方法。 在体外诱导病毒抗原特异性T细胞，寻求打破慢性病毒感染的新的途径。 获得单一表位特异性T细胞，研究T细胞的识别与效应机制 利用pMHC二聚体诱导抗原特异性T细胞 可溶性pMHC二聚体特异性抑制抗原特异性T细胞 可溶性pMHC二聚体诱导特异性T细胞耐受的示意图 可溶性pMHC二聚体特异性抑制抗原特异性T细胞 可溶性pMHC二聚体在抗移植排斥反应中的应用 O’Herrin等人利用小鼠可溶性pMHC I 类分子二聚体体 外诱导同种T细胞耐受 Fried等人应用大鼠pMHC二聚体实现体内保护同种 移植物的作用 可溶性pMHC二聚体在抗自身免疫性疾病中的应用 Masteller等人应用pMHC II类分子作为治疗性的生物分子应用于转 TCR而产生的糖尿病的老鼠。 实验结果显示，可溶性pMHC II类分子二聚体可特异性的抑制自身反 应性T细胞，诱导自身反应性T细胞耐受 MHC多聚体的应用领域？ 1. 检测抗原特异性T细胞 2. 分选抗原特异性T细胞克隆 3. 诱导抗原特异性T细胞 4. 调节抗原特异性T细胞 感染免疫 肿瘤免疫 3. 自身免疫性疾病 4. 同种移植排斥反应 MHC 类似分子-MHC Ib分子 CD1 分子 MR1分子 H2-M3分子 HLA-E, HLA-G/Qa-1, Qa-2 个体多样性低 1936年，R.Gorer利用近交系小鼠研究发现：小鼠的自发肿瘤移植到同