阿片类镇痛药的新新药理学.pdfVIP

HST.151 1 Harvard-MIT 卫生科学与技术部 HST.151: 药理学原理 授课教师: Carl Rosow 博士 阿片类镇痛药的药理学 定义 1. 阿片－罂粟中的混合生物碱 2. 鸦片是天然生物碱，即吗啡或可待因 3. 阿片类物质是天然或人工合成的化合物，具有吗啡样特性。目前已合成数百种阿片生 物碱及肽，但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱. 构效关系 1. 大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图) . 2. 吗啡（Morphine ）的显著特征包括5 元环, 3－和6 -羟基(酚羟基) ，N - 甲基哌啶环及 13 位上的四价碳，吗啡具旋光性，而只有左旋异构体具镇痛作用. 3. 吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强 ● 可待因是吗啡 3 位甲氧基化取代 ● 海洛因是吗啡 3 位和 6 位氧乙酰基取代. 4. 用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基 )取代 N －甲基的化合物通常具有阿片拮 抗剂特性，将吗啡和氧吗啡酮的 N －烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮. 5. 吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性，哌替啶(度冷丁，Meperidine)是一种只有吗啡结构 片断的人工合成的阿片类物质(见上图) . HST.151 2 阿片类镇痛药的分类 1. 基于内在活动 ● 激动剂(吗啡、芬太尼) ● 纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮) ● 混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺) 2. 基于 μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用 ● 三种受体都已被克隆，也在基因敲除小鼠中证实. ● 每种受体有 2-3 (或以上)种亚型，但基因产物仍未确定。都属于 G 蛋白偶联受体超 家族. ● 大多数阿片类镇痛药是相对选择性 μ阿片受体激动剂，各 μ受体激动剂效果下面讨 论. ● 少数镇痛药(喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)是 κ受体激动剂，但不具高选择性。实 验性选择 κ受体激动剂产生镇痛作用，但也产生罕见作用，如利尿及躁动. ● 选择性 δ激动剂主要是肽类，该受体可能与 μ受体一起发挥作用(变构效应相互作 用? ) . 内源性阿片肽 1 .脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A) 的化合物 . ● 重要的化合物为 5 肽，如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，为δ受体相对选择性配体. ● 广泛分布于中枢神经系统 ● 吗啡样作用，调节神经递质的释放(见第 3 页) ● 与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存. 2 . 内啡肽(主要是β - 内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) . ● POMC 还是 ACTH 和 MSH 的前体物质，与 β - 内啡肽一起发现. ● β - 内啡肽是一个 31 肽氨基酸，在人和动物体内具有镇痛活性，优先与 μ受体结合. ● 主要集中在垂体和下丘脑. 3 .强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B) . ● 强啡肽A是一个 17 肽氨基酸，是一种强的高度选择性κ受体激动剂. ● 与脑啡肽分布类似. 4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方. 5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放. HST.151 3 6 .在不同的领域发挥功能，如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制. 阿片类激动剂－药效学 1.一般作用机制 ● 阿片类镇痛药与 Gi/GO 相互作用抑制腺苷酸环化酶. 初级传入神经 μδκ受体引起