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2、磷脂酰肌醇3激酶(PI3-kinase)信号系统 研究发现在乳腺癌MCF-7细胞中PI3K调节亚基p85与ER-a66相互作用, 以非基因组雌激素受体调节蛋白(Modulator of non-genomic action of estrogen receptor,MNAR)为支架,ER-a66、Src和p85组成复合物,调节雌激素对PI3/AKT通路的激活。 过表达MNAR可增强雌激素诱导的PI3K活性 RNAi降低MNAR表达时,可导致雌激素诱导的PI3K活性显著降低。 3.蛋白激酶C(PKC)通路 蛋白激酶C(Protein kinaseC，PKC)为存在于细胞质内由钙激活的磷脂依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。早期研究表明PKC能够被促肿瘤剂佛波酯(TPA)激活,随后的大量研究进一步证实PKC在肿瘤的发生、发展和转移中均发挥着十分重要作用。 E2能激活PKC和磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC),而后,激活的PKC转运至细胞膜。同时雌激素改变了细胞膜的流动性。而这些并不能被雌激素立体异构体所引发。说明雌激素激活PKC是由ER所介导的。 4、一氧化氮信号通路 NO是体内的气体自由基,半衰期仅为3-5秒,稳定性较差,具有脂溶性,可以快速通过细胞膜,与胞质内氧分子、超氧自由基或者金属结合,在心血管、神经、消化及免疫系统中发挥调节作用。 研究表明雌激素可以通过调节NO进而对心血管起保护作用:雌激素与ER结合后入核,与一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase, NOS)的启动区结合促进一氧化氮合酶表达,NOS使NO合成并释放,调节血管张力,抑制平滑肌细胞的增殖迁移。 雌激素可以在短时间内增加内皮细胞NO的释放,但对NOS的表达没有影响,提示膜ER参与NO的快速激活。 5、钙离子信号通路 钙离子是调节生长的阳离子，在哺乳动物细胞增殖中必不可少。 钙离子功能的发挥需要钙调蛋白的参与：钙调蛋白与钙离子结合后空间构象发生改变,然后与靶蛋白相互作用调节多种生物学功能,如钙离子的运输、细胞的运动、细胞骨架的组装及蛋白质的磷酸化和去磷酸化。 雌激素可以通过膜ER调节胞内钙离子浓度的变化：ER-a与钙调蛋白发生钙离子依赖性的相互作用。 雌激素受体种类以及所涉及到的信号转导途径的多样性决定了雌激素与肿瘤的关系研究领域的复杂性,需要更进一步的深入研究 性激素与肿瘤2 子宫内膜癌（ endometrial carcinoma ） 是女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一。 好发年龄较子宫颈癌晚，平均年龄60岁左右。 发病率近年来有增高趋势，在我国也明显上升。 为激素依赖型疾病，与高雌激素水平有关。 年龄分布 绝经后50-59岁妇女最多; 60%绝经后, 30%绝经前; 高发年龄58岁，中间年龄61岁; 40岁以下患者仅占2%–5%; 25岁以下患者极少 。 子宫内膜癌的高危因素 常与雌激素水平相关疾病伴存： 无排卵性功血、多囊卵巢综合征、 功能性卵巢肿瘤 子宫体癌综合征（内膜癌的高危因素） 肥胖、高血压、糖尿病、 未婚、不孕、少产、绝经延迟 有近亲家族肿瘤史 子宫内膜癌发病的高危因素 肥胖 超过标准体重的10%-20% ↑ 2× 超过标准体重的21%-50% ↑ 3× 超过标准体重的 50% ↑10× 雌激素替代 ↑4.5 口服避孕药 ↓0.5 糖尿病 ↑2.0 三苯氧胺 ↑7.5 晚绝经 ↑2.4 初潮早 ↑1.6~2.4 子宫内膜癌的病理分型 Ⅰ型为子宫内膜样的子宫内膜癌，属于激素依赖型，占子宫内膜癌的 80%，与雌激素持续刺激有关，多发生在子宫内膜增生的基础上，常在早期能够得到确诊。组织学类型以腺癌为主，分化好、肌层浸润浅，对孕激素敏感，预后较好，5 年生存率约为70%。 Ⅰ型子宫内膜癌有4个主要的基因变化,抑癌基因PTEN失活伴/不伴错配修复基因(主要是MLH1、MSH2、MSH6等)异常、癌基因KRAS突变和/(或)β-catenin激活。这些基因的异常可造成PI3K通路、MAPK通路、Wnt通路的信号转导异常及微卫星不稳定(MI)等。 Ⅱ型为非子宫内膜样的子宫内膜癌，属于非激素依赖型。此型少见，与雌激素水平关系不大，多发生在萎缩内膜基础上，好发于绝经后妇女，确诊时常常已是晚期。组织学类型以浆液性乳头状腺癌多见，分化差，肌层浸润深，早期即发生淋巴转移，预后不良，5 年治愈率在25