能量代谢障碍对心肌缺血再灌注损伤的影响.doc

PAGE PAGE 1 能量代谢障碍对心肌缺血再灌注损伤的影响 陈存芳 综述 赵凤琴 审校 作者单位：辽宁医学院附属第一医院心内科 辽宁 锦州 121001 通信作者：陈存芳 Email:ccfjb@126.com 手机号随着冠状动脉溶栓术、经皮冠状动脉腔内成形术、冠状动脉旁路术等技术的推广应用，心肌缺血再灌注损伤已成为阻碍缺血心肌从再灌注疗法中获得最佳疗效的主要难题。目前越来越多的研究发现，能量代谢障碍是缺血再灌注损伤的始发环节。本文就心肌缺血再灌注过程中心肌能量代谢的特点、能量代谢障碍引起再灌注损伤的机制做一综述。 1　缺血期心肌能量代谢变化的特点 当心肌缺血到一定程度时,心肌能量代谢便发生一系列改变。其变化程度与缺血的严重程度、持续时间以及有无残存血流密切相关。心肌缺血发生的早期（数秒），能量代谢从线粒体的有氧氧化转变为以糖酵解为主，糖酵解产生的 ATP成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源［1］。由于糖酵解产生的ATP远不能满足细胞的需求，因此心肌内储备的高能磷酸化合物开始降解，其中磷酸肌酸降低发生早于ATP降低，缺血30秒后磷酸肌酸便会减少90%，而ATP直到缺血后期才减少75%-80%［2］。糖酵解作用的增强使细胞内乳酸增加，细胞内pH下降，而高能磷酸化合物的降解使细胞内的无机磷酸含量升高。 Marinho等人［3］发现缺血10分钟后细胞内pH值会降至5.8-6.0。细胞内pH值下降会抑制糖酵解过程中的限速酶—磷酸果糖激酶(PFK)，使糖酵解途径受到抑制，ADP通过无氧糖酵解再磷酸化成ATP的速度减慢，机体供能不足更加明显。ADP在腺苷酸激酶作用下转变为AMP，AMP进一步降解为腺苷并散到细胞外液，导致细胞内腺嘌呤核苷酸池(ATP+ADP+AMP)减少，细胞生成ATP的底物明显减少。 2　再灌注期心肌能量代谢变化的特点 冠脉恢复再灌后，乳酸及无机磷酸被冲刷，对糖酵解过程的抑制作用减弱；同时由于缺血对线粒体的损伤，线粒体不能有效利用氧进行有氧氧化。因此在再灌注后相当一段时间内心肌细胞仍靠糖酵解提供能量。McNulty等［4］建立SD大鼠缺血再灌注动物实验模型，应用放射标记方法研究病变心肌血流和代谢情况时发现：再灌注24小时后局部心肌功能虽已完全恢复，但血流仍减少，血液中的糖通过糖酵解途径代谢增加。 缺血再灌注后心肌的脂肪酸氧化很快恢复甚至超过缺血前水平。脂肪酸β氧化增强的机制在于：心肌细胞缺血时AMP增多，激活AMP蛋白激酶(AMPK),活化的AMPK使乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化 ,后者对肉碱酰基转移酶(CPT-1)抑制作用减弱。CPT-1是调节胞浆内脂肪酸进入线粒体的关键酶，其活性增高会使线粒体内脂肪酸增多；当心肌细胞再灌注获得氧时，脂肪酸β氧化增强［5］。动物实验和临床实验均证实：心肌缺血再灌注时，促进脂肪酸氧化代谢，并没有促使心功能恢复，而是使心肌功能恢复延迟［6］。产生这种负面影响的原因是：虽然脂肪酸β氧化加速，产生ATP数量增多，但同时耗氧也增加。实验证实，单一脂肪酸灌注的心脏生成相同量的ATP比单一葡萄糖灌注的心脏耗氧量大17%，这不利于再灌注早期氧供仍不充分的心肌组织功能恢复[7]；另外过度活跃的脂肪酸β氧化也抑制了葡萄糖氧化磷酸化，更加重了心肌细胞损伤。 3　能量代谢障碍引起缺血再灌注损伤的机制 3.1　能量代谢障碍与钙离子超载 在心肌缺血时，糖酵解作用增强引起细胞内酸中毒。再灌注一开始，适当的冠脉血流使细胞外pH值变为正常，使细胞内外形成一个跨膜pH剃度，导致氢钠交换作用增强，细胞内钠的含量增多；同时因再灌注早期心肌细胞能量代谢仍未恢复正常， Na+-K+-ATP酶活性受限，心肌细胞排除细胞内过多钠离子的能力降低，最终引起细胞内钠超载。细胞内Na+含量过高时会激活Na+/Ca2+交换，引起大量Ca2+内流，使细胞内Ca2+大量积聚，导致心肌细胞内钙超载［8］。 Ca2+-ATP酶是肌浆网和细胞膜上调节Ca2+分布的一个非常重要的蛋白，它可以通过消耗ATP逆浓度梯度将Ca2+从胞质泵入肌浆网或泵出细胞。缺血再灌注过程中ATP生成不足，进入细胞内Ca2+不能被细胞膜和肌浆网上的钙泵有效而及时的转运到细胞外或摄入肌浆网储存，导致细胞内Ca2+浓度升高，更加重了细胞内钙超载。 钙超载可产生严重的心肌细胞损伤[9-11]：(1)细胞内游离钙浓度增高，激活钙依赖性磷脂酶，激活的磷脂酶水解膜膜磷脂使膜结构受损：(2)过多Ca2+进入线粒体与无机磷酸根结合形成钙盐，沉着于线粒体内加重线粒体功能障碍；(3)细胞内Ca2+增多，可引起肌原纤维挛缩、乱裂，引发生物膜机械损伤，细胞骨架破坏；(4)激活内皮细胞中黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转化，促进氧自由基的生成。