利伐沙班作用机制和药理学性质.pptVIP

Properties of rivaroxaban * * Properties of rivaroxaban * 1 Footnote Source: Source Subtitle or Unit of measure, when both Unit of measure goes into 2nd line TRACKER Legend1 Legend2 Legend3 Legend4 Legend1 Legend2 Legend3 Title Unit of measure ILLUSTRATIVE Legend1 Legend2 Legend3 Legend4 Legend5 利伐沙班作用机制及药理学性质 内 容 利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制 利伐沙班药代动力学、药效学 内 容 利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制 利伐沙班药代动力学、药效学 抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便 普通肝素 VKA 低分子肝素 1930s 1940s 1980s 单靶点、 直接、有效、安全、方便 Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT 2002 2004 2008 静脉间接Xa抑制剂 口服IIa 抑制剂 口服Xa 抑制剂 Xa IIa Xa,依赖AT 单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂 多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类 利伐沙班--研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求 1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求 1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班” 2000 临床前研究 2002 临床研究阶段 2003 II 期临床研究 2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议） 2006 III 期临床 RECORD 研究 2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 2008 首个适应症获批(VTEp OS) 2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万 2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症 2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症 2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班 ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术 内 容 利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制 利伐沙班药代动力学、药效学 新型抗凝药：均为单一作用靶点 Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. AT, 抗凝血酶 AT 间接Xa因子 抑制剂 磺达肝癸钠 起始阶段 扩增阶段 血栓形成阶段 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶 凝血酶原 X IX Xa IXa II IIa VIIa TF 非活化因子 活化因子 转化 催化 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 直接IIa因子抑制剂 来匹卢定 比伐卢定 阿加曲班 达比加群 TGN-167 组织因子 VIIa 利伐沙班 纤维蛋白原 IIa 因子(凝血酶 ) 纤维蛋白 II 因子 (凝血酶原) 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成 XIIa XIa Xa IXa 直接抑制 Xa因子的优势 Adapted from Weitz Bates, J Thromb Haemost 2005 纤维蛋白原 已形成的IIa 因子(凝血酶 ) 纤维蛋白 不直接影响血小板聚集 抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效 不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小 利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂 小分子抑制剂 无需辅助因子 特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心 同时抑制游离的、结合的Xa因子 抑制凝血酶的生成——作用于凝血级联反应的扩增阶段 对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能 Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S