细胞周期调控分子机制的研究.docVIP

细胞周期调控分子机制的研究 理论探讨 细胞周期调控分子机制的研究 王昕 商丘师范学院河南商丘476000 【摘要】细胞周期的分为四个时期,每个时期之间的转换受到细胞内严格的调控,细胞周期检验点的作用主要是调节细胞周期的转 换.主要包括DNA损伤检验点,DNA复制检验点和纺锤体检验点等细胞周期检验点. 【关键词】细胞周期检验点CyclinCDK 中图分类号R730.231文献标识码A 细胞周期(ce¨cycle)是细胞生命活动的基本过程.指连续分 裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整 个过程.在这一过程中.遗传物质复制,各组分加倍,然后平均分 配到两个子细胞中.分为四个时期:Gi期(DNA合成准备期),s期 (DNA合成期),G2期f有丝分裂准备期)及M期(有丝分裂期)在细胞 周期调控中.细胞周期蛋白(Cyclin)与细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyc一dependenIkinase,CDK)结合相互作用通过一系列的磷酸 化和去磷酸化作用调节下游的靶分子,严格的控制细胞周期的循 环.而CDKs-Cyclins激酶活性受多方面的调节.首先CDKs催化亚基 的活性依赖于周期性合成和降解的Cyclins的结合和调节.同时又 受~lJThr161,Tyr15和Tyr14磷酸化和磷酸化调节.各个细胞周期转 换是由CDKs～Cyclins激酶复合物有序激活和失活直接调控着.一些 内外因素(如紫外辐射,化学试剂NO等)都会影响细胞基因组的 完整性,在细胞周期检验点的调控下,如果内外因素造成DNA损伤 激活检验点蛋白.细胞内会很快启动DNA损伤修复.并同时阻滞细 胞周期运转.以保证DNA损伤的修复和基因组遗传的稳定性.如果 损伤无法修复.则通过诱导细胞凋亡减少对于生物体的隐患.而检 验点功能的缺失或失活.有可能引起基因组遗传的不稳定性.进而 增加人类患癌症的几率.细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因子 (cyclin-dependentkinaseinhibitor.CKI)通过控制Cyclin-CDKs复 合物的激活和失活从而抑制细胞周期.CKI又被看做细胞周期调控 因子. 细胞周期检验点包含三个组成部分:1,检验细胞内异常事件 发生的感受器(sensor),对异常信号转导的转导器(transducer) 和细胞周期作出应激反应的效应器(effector). 细胞周期检验点主要在四个时期起调控作用:1,G1/S期检验 点:2,S期检验点;3G2/M期检验点;4,纺锤体组装检验点. 1,细胞周期调控的分子机制 1.1CDK 目前在人的细胞中已发现8个CDK成员.分别命名为CDK1～8. 蛋白产物大小为3O～40KDa.CDK最简单的形式是二聚体复合物.由 一 个催化亚基和调节亚基构成.CDK4/CDK6的激活是进入细胞周 期G1期的前提.CDK与Cycfin或CKI结合分别对细胞周期的进程起促 进或抑制作用.CDKs在不同的细胞周期阶段中.不同的Cyclins汇集 与相应的CDKs结合并激活. 1.2Cyclin (1)CyclinD主要在G1期起调节作用”,被看做是生长因子 感受器.其表达对生长因子有明显的依赖性.在G1期早期,CyclinD 开始表达.并与CDK4或CDK6等多种激酶结合.促使RB的磷酸化. 释放E2F促进多种基因的表达,在细胞进入G1期的过程中起重要 作用.如果抑~lJCyclinD的表达细胞将不能进入s期.当细胞周期 通过G1期后,CyclinD开始降解.CyclinD有D1.D2,D3三种. (2)CyelinE包含395个氨基酸.CyclinE与CDK2结合进而调 节细胞周期.周期蛋白E表达在G1/S期达到峰值.CyclinE表达比 CyclinD要晚,CyclinE在控制细胞由G1期到s期中起限速作用. Cyclin5-5CDK2结合形成CyclinE-CDK2复合物促使细胞G1/s期 的进行.CyclinE能磷酸化RB蛋白释放E2F.促使细胞增殖分化 异常的CyclinE在细胞周期中过度表达,会持续激活CDK2去磷酸化 底物.使得细胞异常增殖,它的过度表达与正常细胞向肿瘤细胞转 变相关. (3)CyclinA的合成起始接近于G1/S期过渡点.在s期与G2 期达到高峰.随着CyclinA的合成增加它取代CyclinE的作用与 CDK2结合,从而被激活.CyclinA促进G1/S期转换,启动DNA合成 必需.在G2期它与CDK1结合发挥一定的作用.使细胞进入M期. CyclinA在S期与转录因子形成活性复合物E2.控制多重促生长因 子. (4)CyclinB在s期晚期开始合成.在G2期晚期和M期表达. 与CDK1(cdc2)结合并使得cdc2产物P34磷酸化形成MPF前体, 最终成为活性的MPF(Mat