凝血机制与抗凝药物CJH.pptVIP

凝血与抗凝血机制 分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性） 正常凝血过程（瀑布学说） PF3（磷脂） ? 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白 正常抗凝系统 细胞抗凝机制 体液抗凝作用 AT-Ⅲ 肝素 TFPI Ⅱa Ⅸa Ⅹa Ⅺa Ⅻa K Ⅴa Ⅷa TF/Ⅶa 肝素辅因子Ⅱ 三大抗凝体系 常用抗凝药物及抗凝机制 抗凝药物的发展简史 华法林–维生素K拮抗剂 华法林 半衰期36-42小时 口服后至少12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天 与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白， 98%~99% ） 胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。 几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响 肝素/低分子质量肝素 1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。 2、与AT-Ⅲ特异结合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相对分子质量肝素对Ⅹa与Ⅱa因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗Ⅱa因子活性越强。 3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90% ，半衰期较长，为 3 ～5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。 4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。 戊糖（磺达肝癸钠）抗凝作用位点 磺达肝癸钠 作用机制 1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分 2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍 3.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间 4.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和 ， 研究已证实重组Ⅶa因子可以逆转其抗凝作用 水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点 水蛭素类 直接Xa抑制剂–利伐沙班 利伐沙班： 第一个口服直接Xa因子抑制剂 特异性、竞争性直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 另：阿哌沙班、贝曲沙班、其他Xa因子抑制剂 各种常用抗凝药物特性 Ⅱ因子受体阻断剂 1、Ⅱa因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮细胞、平滑肌细胞等。 2、凝血酶通过蛋白酶活化受体-1 （PAR-1 ）介导的血小板激活在血栓形成中的地位较为重要，Ⅱa因子受体抑制剂通过PA R-1 受体抑制 PLT 活化，是其抗凝作用的主要机制。 3、凝血酶受体拮抗剂 SCH 602539、SCH 530348目前处于临床前阶段。 TF/Ⅶa 复合物及抑制剂 TF是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细 胞表面上。当血管损伤后，TF可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子高 特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。Ⅶa因子是一 种弱丝氨酸蛋白酶，但在和TF结合后其酶活性可以增强1