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临床研究方案 研究目的： 阐明梗阻性黄疸患者使用右美托咪定的药效动力学；明确梗阻性黄疸患者使 用右美托咪定的药代动力学。从而更加合理地指导临床用药，提高围术期手术与 麻醉的安全，最大程度地降低此类手术的并发症及死亡率。 立题依据： 梗阻性黄疸作为肝胆外科常见的一种临床表现，主要是由肝内、外胆管的机 械性梗阻造成胆汁郁积而引起的，常见于胰头癌、肝门部胆管癌等疾病。梗阻性 黄疸对机体正常生理功能的影响很广泛，血清内胆红素浓度增高（高胆红素血症） 除了肝脏功能本身的损害以外，心血管系统以及中枢神经系统的功能都遭受一定 程度的损害。此类手术的并发症及死亡率很高，有文献［1］报道胰十二指肠切 除术术后并发症发生率为23%～57%，手术死亡率为1.9%～15%。梗阻性黄疸患者 易并发低血压，并且手术后易发生肾功能衰竭[2,3]发病率在 8～10％，其中病 死率高达 70～80％。因此，研究梗阻性黄疸患者的临床常用全麻药物的作用特 点，提高对黄疸患者的临床麻醉质量，对于确保围术期手术与麻醉的安全，减少 术后并发症，提高生存率具有积极的意义。 以往的研究认为阻塞性黄疸可能主要从以下几个方面影响机体的心血管功 能:①阻塞性黄疸可使外周血管对体内血管活性物质（如去甲肾上腺素等）的反 应性下降，心脏后负荷降低[4]；②阻塞性黄疸对心脏具有负性肌力和负性变时 作用，导致心功能下降[5,6]；③手术过程当中的出血、低血压和麻醉药物可能 促进了术后的低血压和肾功能衰竭的发生[7]；④胆盐的利尿和促尿钠排泄作用 可能促成了机体的低血容量状态[8]；⑤内毒素血症本身及其所诱导的NO合成的 增加导致外周血管舒张[9]。 我们一项 112 例梗阻性黄疸患者术中血流动力学的临床回顾性分析发现梗 阻性黄疸病人诱导前后的SBP变化剧烈、术中血压、心率低于非黄疸病人，血压、 心率也更易波动。阻黄病人对于麻黄碱、多巴胺及阿托品等血管活性药物不敏感， 用药的剂量和频率增加[10]。我们还证实了梗阻性黄疸患者的地氟烷MAC-awake 显著低于正常患者，即黄疸患者对吸入麻醉药的敏感性增强，而且其MAC-awake 与血浆总胆红素有显著负性相关关系[11]。我们还证实了梗阻性黄疸患者与非阻 黄患者相比达到相同镇静深度的依托咪酯的需要量是下降的[12]。我们在临床及 动物实验（大鼠）中分别研究了梗阻性黄疸对动脉压力感受反射敏感性（BRS） 的影响，发现梗阻性黄疸削弱了动脉压力感受反射功能（交感反射敏感性和迷走 反射敏感性均显著下降），且交感迷走失衡，迷走神经相对占优[13]。交感反射 敏感性的降低与交感迷走的失衡密切相关。 右美托咪定是高选择性a2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感作用， 能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿和抗焦虑作用，对 呼吸无抑制，还具有对心、肾和脑等器官功能产生保护的特性，故而在麻醉围术 期以及重症患者的镇静中有独特优势[14]。右美托咪定与其他镇静催眠药的作用 机制不同，可产生自然非动眼睡眠，在一定剂量范围内机体的唤醒系统功能仍然 存在。接受右美托咪定患者 Ramsay≥3 分或 OAA/S≤4 分受到刺激时可观察到觉 醒反应。在ICU使用可以给患者带来的益处：能够缓解患者的焦虑和烦躁，使患 者能够较舒适、安静地接受呼吸机治疗，能够随时被唤醒，配合相应治疗[15]。 由于患者是处在自然睡眠下，有利于患者精力的恢复，并存在免疫应答，减少感 染发生率。但是，右美托咪定最常见不良反应为低血压、心动过缓[16]。迷走张 力高、糖尿病、高血压、高龄、肝功能或肾功能有损伤的患者更易发生心动过缓， 甚至窦性停搏。 右美托咪定与白蛋白结合力为94％，有95％的药物在肝脏经葡萄糖醛酸化， 经 CYP2A6 水解以及甲基化后生成非活性代谢产物[17]。肝功能损害可显著影响 右美托咪定的药代动力学特性[14]。在肝功能损害的患者体内，右美托咪定达稳 态的分布容积增加至3.2L/kg，消除半衰期延长至7h，肝脏清除率相对正常肝功 能者下降约50％。 梗阻性黄疸患者是否对右美托咪定具有更高的敏感性？在梗阻性黄疸患者 中右美的副作用（低血压、心动过缓）是否会放大？梗阻性黄疸患者的术后肝功 能异常是否影响右美的代谢？ 研究现状：这些目前在国内外文献未见报道。 主要参考文献 1. Bouvet M ，Gamaga RA，Gilpin EA，et a1 ．Factors influenc