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肝细胞生长因子拮抗剂 NK4 抑制肿瘤的机制 作者：胡明泰，哈小琴，高鹏 作者单位： 1 兰州军区兰州总医院医学实验中心 ,甘肃 兰 州 730030，2 甘肃省人民医院腹腔镜中心 , 甘肃 兰州 730000 【关键词】 肝细胞生长因子；拮抗剂； NK4 基因；基因治疗 0 引言 肝细胞生长因子（ hepatocyte growth factor, HGF ）是由间质细胞产生的细胞因子，作用 于肿瘤细胞表面的跨膜受体 c Met 蛋白，引起肿瘤细胞的浸润、转移，而且 HGF 对新生 血管的生成起促进作用 . 1997 年 Date 等［ 1］用胰弹性蛋白酶对重组人 HGF 进行消化裂解， 发现了一种新的全面拮抗 HGF NK4. 研究证实 NK4 体外可以抑制 HGF 介导的多种肿瘤细胞的生长和转移，抑制裸鼠体内肿瘤的生长，侵袭和转移［ 2 ］. 本 文对 HGF 结构， HGF/c Met 系统特点及其 HGF 拮抗剂 NK4 的抗肿瘤效应及其机制做一 综述 . 1HGF 结构 1984 年 Nakamura 等在切除部分肝脏的动物血清中分离出 HGF ，当时发现 HGF 是具有 强大的刺激肝细胞 DNA 合成和生长作用的肝细胞营养因子［ 3］. HGF 相对分子质量是 103 ku. 前体由 728 个氨基酸构成的无活性单链多肽 . 成熟 HGF 是由 69 ku 重链 （α链）和 34 ku 轻链（ β链）通过二硫键连接形成的异二聚体， α链为一短的可形成发夹结构的 N 区，靠近 C 4 个纤溶酶样 Kringle 区域，依次称为 K1 ，K2 ，K3 ， K4 区. 其中 K1 ，K2 区发挥重要作用， K3 ，K4 区发挥辅助作用 . K1 区和 α链的发夹结构为 HGF 与受体 c Met 结合的关键部位 . α链不能单独使受体发生磷酸化，只有与 β链同时存在才能使受 体磷酸化 . 但是 β链又不能与受体结合，只能是在 α链有受体占据时才能发挥作用，这说明 β链在受体二聚化和自身磷酸化起着重要作用 . HGF 是由间质细胞衍生的多功能细胞因子，通过自分泌或旁分泌的形式作用于数种上 皮源性细胞（如肝细胞，肾小管上皮细胞） ，诱导细胞有丝分裂、刺激细胞迁移并且对抗细 胞因子诱导的凋亡 . 通过包括癌细胞在内的多种细胞， 细胞膜上特异性受体 c Met 发挥生 物学作用 . 具有强促分裂、组织形成、诱导上皮细胞迁移 . 侵袭及诱导血管生成等作用，这 些都有利于肿瘤组织的发生与发展 ［4 ］；并且能破坏细胞之间的连接， 使细胞间的黏附性减 弱，刺激多种类型癌细胞迁移和侵袭，在癌肿转移的发生和生长中具有重要的作用 . 2HGF/c Met 系统特点 受体酪氨酸激酶 （receptor tyrosine kinase, RTK ）调控哺乳动物的发育、细胞功能、组织 内环境稳态的许多关键过程 . c Met 是 RTK 其中包括 Ron 亚族中一个原型成员， c Met 与 RTK 其他家族分子结构明显不同 . 人的原癌基因 c met （c metprotoncogene ）位于第 7