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简繁相宜，综合分析---有关心血管系统器械的血栓形成评价的思考 袁暾 国家生物医学材料工程技术研究中心，四川大学 四川医疗器械生物材料和制品检验中心 2019.4 提要大纲 血液相容性及血栓 1 器械的血栓形成评价 2 体内血栓评价实验 3 总结与展望 4 器械的血液相容性与血栓 血液相容性是血液对外源性物质或材料产生合乎要求的反应---达到设计目的 不产生不可接受的风险。 医疗器械与血液相互作用试验方法的选择和设计应考虑器械设计、材料、临床应用、使用环境和风险效益。 为什么是血栓？ 风险！局部及全身效应；临床管理---器械设计---患者条件； 原位---脱落---重要脏器---血液内稳定系统的级联反应激活---后续细胞与组织功能的改变； 器械失效、并发症、失功、瘫痪、死亡、高昂的花费； 血液相容性的决定性评价项目之一，明了评价的思路，减少产品创新风险，提升临床应用适宜性。 /u/2627547263 /wikdoc/sp/qr/history/version.do 提要大纲 血液相容性及血栓 1 器械的血栓形成评价 2 体内血栓评价实验 3 总结与展望 4 评价与评价实验 评价≠试验； 评价试验是评价的一部分； 评价应该在设计研发阶段就开始，且与整个研发资料的各个部分相协调； 评价与风险控制； 适宜的评价过程，可能无需增加新的评价试验。 基于临床需求进行创新器械研发，血液相容性评价的全过程考虑。 ISO 10993-4:2017 Figure 1 血栓相关的评价实验 血栓形成过程主要在体内或半体内条件下发生，在流动或静止的血管或器械区域由凝血、血小板和白细胞激活产生。 由于凝血、血小板和白细胞的激活可能会引发血栓形成， ISO 10993-4:2017 提出将凝血、血小板、补体和血液学试验研究作为血栓试验的体外试验研究。 血液相互作用试验类别由五类（血栓形成、凝血、血小板、血液学、补体系统）改为两大类 ：溶血试验（材料介导、机械介导）和血栓试验（体外试验和体内 / 半体内试验）。 ISO 10993-4:2017 Table 1 ISO 10993-4:2002 Include Amendment 1:2006 Table 1 评价实验的先期考虑 明确器械与血液接触类别---决定评价策略---参考ISO 10993-1，4，但有血液学器械自身特点。 应根据适当的风险分析，设计研发资料及数据，包括先前的血液相容性试验结果、临床数据、可浸提/可沥滤物的数据和/或表面特征信息进行评价。 例如，器械与血液直接接触，可浸提/可沥滤物数据可能不够，而如果表面形貌发生改变，即使可提取/可浸出的化学成分相同，血液学反应也可能不同（见ISO 10993-1）。 器械部件候选材料的测试可用于筛选的目的。然而，这样的初步测试并不能代替完整组装且经过完整灭菌过程，或在模拟临床条件下进行的测试及分析。 材料配方、几何形状、表面特性、制造方法、灭菌技术和/或临床使用上的任何差异都可能限制对类似产品的安全信息的使用。 血栓形成评价实验的类型 体外血栓形成： 应重点考虑的变量包括取血时长、红细胞压积、抗凝剂（种类和剂量）、试样制备、试样效期、血液/血液成分差异性，试样储存，通气和pH值状况，温度，适当的随机化，试样的表面积与血容量比；应进行动态研究，特别是流体流动条件包括流速、壁面剪切速率和压力等。除非器械被设计为体外使用，多用于筛选。 半体内血栓形成： 应在器械预期使用为半体内状态时（外部接入器械）时进行；对植入器械也有一定意义，如评估急性血管反映，但以之代替体内血栓可能有较大风险。 体内血栓形成： 与血液接触医疗器械的多样性，导致体内实验模型同样多样化。有时，材料本身的性质可能不是影响其性能的主要因素，而流量参数、顺应性、孔隙度和植入体的设计可能比血液与材料本身的相容性更重要。甚至于，有时体内实验模型的选择更重要，例如，相同的器械在低血流量系统可能给出与高血流量系统完全不同的结果。与临床前动物实验结合进行的体内血栓形成是可行的。 评价实验的选择 材料-血液接触，表面吸附以蛋白质为主的生物分子；可能发生血小板和凝血因子激活为主、补体和白细胞激活为辅的一系列的反应，产生表面血栓和炎性反应等机体反应，故凝血、血小板激活、补体、血液学指标与血栓形成过程密切相关，在某些情况下，凝血、血小板、血液和补体的组合测试可作为血栓形成试验的替代评价试验。 短期体外或体内试验预测实际临床应用性能的能力更适宜于短期临床应用接触而不是长期或永久。 体外试验被认为是筛选器械的有用手段以及研究设备/材料与血液之间潜在的早期相互作用，但可能并非准确的血液/设备相互作用的预测因子，尤其是针对长时间、多次或永久性接触器械。 评价实验的实施 使用适当的模型或系