xxx新x新版gmp附录2-原料药.pdfVIP

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software For evaluation only. 附录2：原料药 第一章 范围 第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条 原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。 第二章 厂房与设施 第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中 D级标准设置。 第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污 染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。 第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响， 且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章 设备 第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免 影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品 的质量和用途无不良影响。 第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操 作时，应有避免污染的措施。 第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有 防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应专用。 第十条 设备的清洁 1．同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备 进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料 药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2．非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底 的清洁，以防止交叉污染。 3．对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 第四章 验证 第十二条 关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确 定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括： 1．确定产品的关键质量属性； 2．确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数； Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software For evaluation only. 3．确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。 第十三条 验证应包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作或 因素。 第十四条 验证的方式 1．原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已 有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 2．如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时， 可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： (1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2) 已设定合适的中间控制项目和合格标准； (3) 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。 (4) 已明确原料药的杂质情况。 3．回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的 批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 第十五条 验证计划 1．应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通 常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需