内分泌及其调节二讲稿.pptVIP

β-激动剂的作用 生理作用：传递化学信息，产生调节作用，协调脏器功能； 药理作用：舒张支气管平滑肌、改善通气；舒张子宫平滑肌，延迟分娩； 特殊作用：促进脂肪分解、减少脂肪合成；提高血液中游离脂肪酸、葡萄糖浓度；促进蛋白质合成、减少其降解；利用合成脂肪的能量和养分来增加蛋白质的合成，因此称之为重分配剂（repartitioning agents）。 副作用：引起心动过速、肌肉震颤、心悸、神经过敏、头痛、恶心、呕吐、眩晕、肌肉疼痛等。 β-激动剂的一般性作用机制 β-受体激动剂与β-受体形成激动剂—受体复合物；激活Gs蛋白—α亚单位激活腺苷酸环化酶（AC）；生成环—磷酸腺苷（cAMP）—cAMP结合蛋白激酶A的调节亚单位；释放催化亚单位—引起一系列胞内蛋白磷酸化； a.有些酶如：激素敏感脂酶、甘油三酯降解的限速酶等均被激活；导致脂肪分解加速； b. cAMP反应元素结合蛋白（cAMP response element binding protein,CREB）被磷酸化—与特定基因调节部位的cAMP反应元素结合—调节基因的转录； c..另外一些酶如：乙酰辅酶A羧化酶、长链脂肪酸合成限速酶等被激活，导致脂肪合成减少； β-受体激动剂的应用 （1）应用简况： 1984年由美国Cyanamid公司的Rick首次提出clenbuterol(克伦特罗)具有调节生长的作用。随后，cimaterol(西门特罗)、ractopamine、 L 664.969、 salbutamol 被证明具有相似的作用。 许多报道指出：口服克伦特罗可促进牛、鸡、猪、绵羊的肌肉生长、降低脂肪沉积。（见表）其中，在绵羊的作用效果最显著，猪、牛次之，鸡最差。原因：有些物种通过选育已接近生物极限生长率（如肉鸡）；此外，不同物种的受体效应有差异。 β受体激动剂对骨胳肌的作用及机制 给猪、牛、绵羊口服β受体激动剂的显著作用是增加肌肉的沉积。 由于动物出生后骨胳肌的生长主要是体积增大，因此，增加肌肉沉积的原因可能是蛋白质合成加强、或降解减弱，或二者兼有；某些蛋白酶活性降低，或蛋白酶抑制剂的浓度升高。 研究表明，β受体激动剂可引起某些骨胳肌中蛋白质的转录增强（如肌球蛋白，α肌动蛋白，calpain 蛋白酶抑制剂等），从而促进蛋白质合成、减少蛋白质降解。 β受体激动剂对脂肪组织的作用及机制 β受体激动剂的显著作用是降低体脂，刺激甘油三酯分解、抑制脂肪酸与甘油三酯合成；血液中非酯化的脂肪酸含量增加；并且以猪的脂肪分解效果最突出，其次是牛、羊。 其作用机制为激素敏感脂酶、甘油三酯降解的限速酶等均被激活；导致脂肪分解加速；另外一些酶如乙酰辅酶A羧化酶、长链脂肪酸合成限速酶等被激活，导致脂肪合成减少； 其它作用及机制 增加血流量，增加底物、能量用于蛋白合成；促进脂肪组织中非酯化的脂肪酸的运出，导致脂肪分解加强；研究表明，急性或慢性给药促进牛后驱血流量增加、慢性给药促进绵羊后驱血流量增加、急性给药促进猪骨胳肌、脂肪组织血流量增加； 循环血液中内分泌物质的影响，如胰岛素、甲状腺素、乙酰胆碱。 与生长激素的关系（目前仍无证据）。 外源性激动剂进入血脑屏障，产生神经系统效应（如减少食欲）。 β-激动剂的体内代谢（一） （1）吸收部位： 口服的β-激动剂主要在肠道吸收。研究表明，mabuterol 在胃中不吸收，主要在小肠吸收；Terbutaline在人的十二指肠吸收，而且L型（有活性）比D型（无活性）的吸收速率高二倍。 单胃动物胃中pH值低，导致β-激动剂上的N形成阳离子，不易透过细胞膜；而十二指肠、空肠、回肠中的中性pH环境减少了β-激动剂的离子化程度，因此有助于跨膜的被动转运。 β-激动剂的体内代谢（二） （2）判断吸收的指标： 血液浓度测定：口服β-激动剂后一般在1-3小时出现血液峰值，连续服用后可在血液中累积。但是，测定血液浓度尚不能准确反映吸收的程度。 同位素标记测定：口服用同位素标记的β-激动剂，测定尿中标记物的排出；但如果代谢物从胆汁、唾液、乳汁中排出则引起误差； β-激动剂的体内代谢（三） （3）β-激动剂的生物转化途径 带有苯酚、间苯二酚、儿茶酚、水杨醇的β-激动剂完全通过与硫酸盐或葡萄糖醛酸偶联而转化；β-激动剂上具体的偶联位点仍不清楚，但苯环上的羟基是目前唯一已确认的偶联位点，在苯环上无羟基时，β-羟基也可能作为葡萄糖醛酸转移酶的作用位点。 以克伦特罗为例，一方面可通过β-羟基或芳香胺的葡萄糖醛酸化而转化；另外可通过烃基羟化、氧化脱氨，生成二元醇或苯乙醇酸类似物，进一步可通过氧化、脱羧生成苯甲酸类似物，或与甘氨酸结合形成马尿酸类似物。 β-激动剂的体内代谢（四） 动物的肝脏、肾脏、小肠均参与β-激动剂的代谢。火鸡、大鼠的胆汁中大量排出ractopamine的偶联物，表明肝脏