合工大化学与健康第十一章医药化学品与健康.pptVIP

拼合：与剖裂法相反。是合成比原型药物结构更复杂的类似物，是将两种或多种药物中具有某种药理活性的结构部分连接在一起，得到新结构化合物，保留原药物各自的结构特征以增强或产生新药效，或提高药物选择性作用。 常用拼合方法 以成盐的形式拼合。 抗菌药“孟德利胺”是由乌洛托品（分解成甲醛和氨以杀菌）和杏仁酸（杀菌）成盐而制备的。 分子重复：将两个或多个相同分子经共价键结合形成新分子。 例：β-胡萝卜素，山梨糖醇 不同分子与片段以共价键结合 例：降血压药卡维地洛是由α受体阻断剂和β-受体阻断剂构成。 11.9 新药的分类和开发过程 局部修饰：对已知药物进行结构改造，对原药结构做局部修饰或变换。 例：抗菌药“培氟沙星”做结构改造形成“氧氟沙星”，提高抗菌作用。 例：青霉素和头孢菌素易被β-内酰胺酶水解破坏，引入大体积基团能阻断β-内酰胺酶的破坏，设计出三苯甲基青霉素，可以抗β-内酰胺酶和具备更强的杀菌作用。 11.9 新药的分类和开发过程 培氟沙星 氧氟沙星 例：β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素的苯环换成萘环，侧链再做适当修饰，就改造成β-受体阻断药“心得安”。 11.9 新药的分类和开发过程 异丙肾上腺素 心得安 电子等排：经典电子等排和非经典电子等排 经典电子等排：凡最外层电子数相同的原子、离子和分子都可认为是电子等排体，具有相似的化学性质和生物活性。如CO和N2、F和OH、Cl、Br、I等。 例：口服降糖药氨磺丁脲的氨基被电子等排体甲基和氯替换，分别为加黄丁脲和氯磺丁脲，得到了更长的药效和更小的毒性。 例：黄嘌啉和鸟嘌呤的六位羟基被巯基取代后，成为抗癌药“6-巯基嘌啉”和“硫鸟嘌呤”。 11.9 新药的分类和开发过程 非经典电子等排：扩大电子等排的内容，凡分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子形状或大小相似时，都认为是电子等排体。 例：非甾体抗炎药“异丁普生”是“布洛芬”的类似物；“奥沙美辛”与“消炎痛”互为电子等排体。 意外发现 例：抗精神病药吩噻嗪类药物的意外发现。1883年，就已经合成了吩噻嗪，作为驱虫剂。后来，发现其衍生物中有些具有很强大抗组胺作用；在研究其抗过敏试验时，发现异丙嗪有镇静作用，并能延长巴比妥类药物的催眠作用时间。经过改造之后得到氯丙嗪，具有很强的抗精神失常作用。 11.9 新药的分类和开发过程 意外发现 例：青霉素和抗病毒药“阿昔洛韦”都是意外发现的。 例：“伟哥”的发现。辉瑞公司原先是开发一种能够松弛血管平滑肌，增加血流量，抗高血压和心绞痛的药物。发现原先设定的效果不明显。威斯康星-麦迪逊大学的研究者报道，伟哥可以通过刺激正好位于大脑下的垂体后叶映调节激素水平，甚至有提高社交能力的作用 。 11.9 新药的分类和开发过程 通过组合化学技术发现新药 组合化学：是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合起来，并在短时间内根据组合原理将不同构建模块反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。 传统合成方法每次只合成一个化合物；组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到n×n个化合物；若进行m步反 应，则得到(n×n)m个化合物。 据统计，一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量相当于十个化学家用传统合成方法花费一年的工作量。所以，组合化学大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗。 11.9 新药的分类和开发过程 通过组合化学技术发现新药 检验新化合物是否具有临床生理活性的药效研究是药物开发与研制工作中最耗时的一步。 该工作可以用高通量筛选技术进行以极大的提高效率。 高通量筛选 (High throughput screening，HTS) 技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。 11.9 新药的分类和开发过程 通过组合化学技术发现新药 11.9 新药的分类和开发过程 计算机辅助药物设计 定义：计算机辅助药物设计（computer aided drug design）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预测研究药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。 基本原理：首先通过X－单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构。采用分子模