药剂学-第十八章 微粒分散系统的制备技术-（2）.pptVIP

* 1、药物的粒径 要求微囊的粒径为50 ?m，药物粒径应为 6 ?m； 要求微囊的粒径为10 ?m，药物粒径应为1~2 ?m； 2、载体材料的用量 粒子越小，总表面积越大，所需材料越多。 3、制备方法 微囊化方法 适用的药物 粒径/μm 流化床包衣 固态药物 100μm 相分离 固态和液态药物 2μm 多孔离心 固态和液态药物 1μm 喷雾干燥和凝结 固态和液态药物 5μm 影响粒径的因素 * 4、制备温度 例如：采用溶剂-非溶剂法制备茶碱-乙基纤维素微囊 5、搅拌速率：但过高会使微粒碰撞而合并 6、附加剂的浓度：乳化剂浓度↑，粒径↓ 7、材料相的粘度：粘度↓，粒径↓ 微囊粒径/μm 90 150 180 250 不同温度下的 微囊重量分布/% 0℃ 12.0 49.8 95.8 97.8 40℃ 0.5 3.9 10.3 62.0 影响粒径的因素 * 微囊、微球药物释放机制 扩散 囊膜或骨架的溶解（材料分子量不变） 囊膜或骨架的降解（材料分子量变小） Bulk-eroding Surface-eroding 突释效应：溶解或粘附在微球表面（或微囊囊壁）的少量药物发生初期的快速释放。 * 影响药物释放速率的因素 微囊与微球的粒径 粒径越小，界面积越大，释放速率越高。 囊膜或骨架的厚度 囊膜或骨架越厚，扩散路径越长，释放越慢。 材料的理化性质 微囊与微球的表面结构、孔隙等方面 释药速率：明胶 EC 苯乙烯-马来酐共聚物 聚酰胺 * 药物的性质 药物的溶解度，药物在囊膜与水之间的分配系数 工艺条件与剂型 冷冻干燥、喷雾干燥 烘箱干燥（可能导致粘连） 介质的pH值 影响药物的溶解度，影响材料的溶解度 介质的离子强度 影响药物释放速率的因素 * 微囊与微球的体内转运 口服后在胃肠道内的转运： 胃内排空时间变化较大，在小肠中的转运比较恒定，约为3～4小时。 禁食：微囊、微球在胃内可能不分散，呈团块状排空； 有液体：可在胃内分散，排空时间延长。 制备成生物粘附系统，可延长在胃肠内的时间。 * 微囊、微球的质量评价 （一）形态、粒径及其分布 形态：光学显微镜、扫描或透射电子显微镜 应为圆球形、椭球形，或类球形 * 粒径测定法： 光学显微镜法、电子显微镜法、动态光散射法等。 累积分布图 粒径分布图 粒径分布：（1）粒径分布图 （2）跨距＝（D90－D10）/ D50 （3）多分散指数 PDI 微囊、微球的质量评价 * （二）载药量与包封率 载药量 = ?100% 包封率＝ ?100% 微囊(球)内含药量 微囊(球)的总重量 系统中包封药量 系统中包封与未包封的总药量 微囊、微球的质量评价 包封率不得低于80% * （三）药物的释放速率 可按药典附录“释放度”进行 也可将试样置薄膜透析管内进行测定 要求0.5 h释放量低于40%（检查突释） 若分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率： 渗漏率 ＝ 渗漏到介质中的药量 贮藏前包封的药量 ×100% 微囊、微球的质量评价 * （六）有机溶剂残留量 （七）表面特性 （五）稳定性考察 外观、形态、粒径分布、载药量等 （四）体内分布实验 1、测定给药部位微球残余药量 2、直接测定血药浓度 光滑，皱褶，裂痕，微孔，表面结晶… 微囊、微球的质量评价 * （八）生物相容性和生物降解性 生物相容性：载体材料长时间滞留体内 载体材料应无毒 生物降解性：无需手术取出 降解产物应无毒 如：聚氰基丙烯酸烷酯 vs. 聚乳酸 微囊、微球的质量评价 * 作为药物载体的应用 （一）口服给药 （二）肺部吸入给药 球形粒子流动性好，具有良好的吸入特性， 保护药物不被降解，提高稳定性， 具有缓释效果… （三）注射给药 长效注射微球：可缓释1－3个月 顺应性优于植入剂 * 举例：缓释微丸—多单元体系 * 举例：Lupron Depot?-- 长效注射微球 Subsequently in 3.75?mg/vial and 11.25?mg/vial dosage forms were subsequently approved for subcutaneous depot injection every month and every 3 months, respectively for treatment of endometriosis or fibroids. * 部分已上市长效微球注射剂 药物/商品名 制剂 生产厂家 曲普瑞林 tiptorelin (Decapeptyl 达必佳)