关注“静寂SNP”：被忽识的多态性分子标志(精).docVIP

关注“静寂SNP”：被忽识的多态性分子标志 ????【摘要】? 单核苷酸多态性（SNP）是基因组中最常见的遗传变异。其中同义SNP改变密码子组成但不改变所编码的氨基酸，被称为“静寂SNP”，在关联性研究中往往被忽视。最近发现同义SNP与牛皮癣、阿滋海默综合征、精神分裂症等疾病相关。通过影响翻译效率、mRNA稳定性和拼接控制等影响翻译速度和表达水平。对MDR1基因同义SNP的最新研究，又提出了参与蛋白折叠动力学控制，引起蛋白局部精细结构改变，影响结合特异性和亲和力的新机制。提示应重视同义SNP，有助于发现新的遗传分子标志和探讨疾病发生机理。 【关键词】? 单核苷酸多态性;同义SNP;单倍体型;蛋白折叠 ??? 人类的疾病易感性、药物疗效及毒副反应，普遍存在个体及种群间的差异。越来越多的证据表明，遗传变异是决定这些差异的主要因素。随着人类基因组计划的完成，人类变异基因组计划（HVP）、全基因组关联性研究（Whole genome association study, WGAS）的开展，发现人类基因组变异远远超出早期估计的水平［1］。其中单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，即指基因组内特定核苷酸位置上存在两种以上不同的碱基，其中最少一种在群体中的频率不1%。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。在人类基因组中发生频率约为1/100～1/1000推测 SNP的数量达到300万～3000万［3］。具有数量多，分布广泛；适于快速、规模化筛查；突变率低，稳定性好等优点。被称为继限制性酶切片段长度多态性和微卫星重复序列之后的“第三代遗传分子标志”。SNP是疾病易感性、药物反应等个体间差异的主要决定因素［2］，被广泛应用于疾病风险预测、个体化用药指导等领域，也是肿瘤基因组学、药物基因组学及营养基因组学等研究的重要工具。依照其在基因组中的位置分为: 基因编码区SNPs（coding-region SNPs，cSNPs）、基因周边SNPs（perigenic SNPs，pSNPs）和基因间SNPs(intergenic SNPs, iSNPs)。 cSNPs比较少，变异率仅为周围序列的1/5［3,4］，但由于它与蛋白结构和功能直接相关，长期以来受到更多关注。 cSNP又可分为同义cSNPs (synonymous cSNP) 和非同义cSNPs (non- synonymous cSNPs)。非同义cSNPs (non- synonymous cSNPs)密码子变异可导致所编码氨基酸的改变。同义SNPs改变密码子但不改变所翻译蛋白质的氨基酸序列，一般认为它不影响蛋白质结构和功能，因而被称为“静寂SNP (silence SNP)”，在疾病机理研究和遗传分子标志筛选中往往被忽略。 ??? 然而，同义SNP真的是“沉默无声”的吗？是否仅仅是进化过程中，对环境压力的适应和自然选择而形成的“密码子使用偏好”在基因组中的遗迹？情况并非如此，研究发现某些同义SNP与疾病风险相关，有些则影响药物作用的特异性。例如角化粒（corneodesmosin）基因的同义SNP与牛皮癣发病相关［5］，ApoE基因和低密度脂蛋白受体相关蛋白6（Low-density lipoprotein receptor-related protein 6）基因同义SNP增加携带者阿滋海默综合征发病风险相关［6～8］。 ??? 以往研究显现，同义SNP或同义突变虽不改变编码蛋白的氨基酸序列，但可能影响蛋白的表达水平，主要通过三种机理。 ??? 1? 影响翻译效率 ??? 密码子与其对应的tRNA决定翻译速度，如果密码子对应的tRNA的频度高，则翻译速率高。在自然选择的过程中，生物体中高表达蛋白一般选择使用频度最高的tRNA及其对应密码子，如变异产生罕见密码子则翻译效率降低［9］。同义密码子的选择和tRNA的频度偏向性存在同步进化机制，即存在同义SNP与 tRNA频度的正反馈，使得二者相协调［10,11］。此种机制目前尚存在争议，也有一些研究报道密码子与翻译效率没有明显关联［12,13］。 ??? 2? 影响mRNA稳定性 ??? 由于同义SNP改变mRNA的核苷酸组成，影响mRNA的二级结构，进而影响其稳定性。当mRNA中G/C含量增加，尤其是密码子的第三位碱基由A/U被 G/C所替代时，减少酶对富含AU基序的识别，降低酶降解机会，将增加mRNA的稳定性［14,15］。例如DRD2基因同义SNP（C957T）改变 mRNA稳定性，增加精神分裂症及酒精成瘾症的发病风险［16］。角化粒基因同义改变mRNA与DNA结合蛋白的亲和力而影响其稳定性，增加牛皮癣