念珠菌感染研究进展.pptVIP

念珠菌感染的研究进展 中国医学科学院皮肤病研究所 刘维达 医学博士 引言 念珠菌感染是由念珠菌属，尤其是白念珠菌引起的一种真菌性广谱病变。该病病原菌既可侵犯皮肤、粘膜和指（趾）甲等引起浅部念珠菌病，又能累及内脏、系统甚至播散导致深部念珠菌感染。 随着免疫受损或低下人群的不断扩大，机会性念珠菌病继续增多，迄今仍是医学真菌领域研究的热点。 病因学及发病机理 念珠菌是一种芽生的酵母状真菌。已知可以致病的常见念珠菌有：白念、热带、近平滑、克鲁斯、星状、季也蒙和光滑念珠菌等八种。近年来不断有新念珠菌种致病的报道，如都柏林念珠菌、解脂念珠菌、延沫念珠菌等。这些菌不仅广泛存在于自然界里，而且也可寄生在正常人体皮肤、口咽、胃肠道、肛门和阴道粘膜上而不发生疾病，是一种典型的条件致病菌。 ? 病因学及发病机理 念珠菌病起因可能多为内源性的。促使该病发生的因素很多，最主要的有糖尿病，肺结核，肿瘤和艾滋病，严重烧伤，脏器移植等；长期大量应用广谱抗生素可出现菌群替代现象，长时间使用皮质类固醇激素和免疫抑制剂也可招致机体免疫功能特别是细胞免疫下降而有利于念珠菌的感染。 ? 病因学及发病机理 近年来随着现代医学进步，超广谱抗菌药物的广泛应用，内置医用装置的应用增多，各种介入性操作和手术的开展，医院内真菌感染的发病率明显上升。念珠菌属除可成为医院内肺部和消化道感染的重要致病菌外，还可在静脉留置导管引起的败血症和免疫功能缺陷患者中造成黏膜及皮肤念珠菌感染。 病因学及发病机理 一、病原菌 （一）致病菌谱变迁：念珠菌感染的病原菌主要为白念珠菌，少数非白念珠菌也可致病，近年来调查表明后一类感染有上升趋势。在阴道念珠菌病中发现在非白念珠菌属中以光滑念珠菌的分离率最高。我科博士对不同阴道念珠菌病患者群体的致病菌研究结果支持以前的报道，并且发现在RVVC中非白念珠菌所占比例较高，并且是以光滑念珠菌为主，这是否与该菌的耐药性有关还是存在其它机制，我们正在进行下一步研究。 病因学及发病机理 （二）????? 毒力因素：念珠菌为双形态真菌，分酵母相和菌丝相，二者可以互相转化。一般以芽生孢子形式传播，不引起临床症状。如在阴道局部防御力减退情况下孢子大量繁殖，并转化为菌丝相粘附于阴道粘膜细胞上使之穿孔，通过所分泌的蛋白酶及水解酶而加重炎症损伤。 病因学及发病机理 念珠菌的毒力因子主要包括与黏附有关的黏附素、与侵入有关的酶及其表型转换。粘附素是促进白念珠菌粘附于宿主细胞的生物分子。编码白念珠菌识别宿主蛋白的基因分离和鉴定是近来的热点工作。由这些基因编码的白念珠菌粘附素多肽包括β 1p 、Als 5p和Hwp1p ，以及Int 1p、 Mnt 1p和Pmt1p，后2者是甘露糖基转移酶并可能通过它们在甘露聚糖合成中的作用促进粘附。 病因学及发病机理 白念珠菌的Hwp1, Ala1p/Als5p, Als1p和光滑念珠菌的Epa1p是属于葡萄糖磷酯酰肌醇依赖的细胞壁蛋白(GPI-CWP)类蛋白。对白念珠菌GPI- CWP类蛋白的基因组研究有利于发现一些新的基因，对新的白念珠菌黏附素的鉴定这将是未来研究的努力方向。 病因学及发病机理 与侵入有关的酶包括SAP(分泌型天冬氨酸蛋白酶)和PL(磷脂酶)，它们是白念珠菌产生的胞外酶的2大家族，其中一些酶与毒力相关。如PLB1在念珠菌动物模型中证明是白念珠菌毒力所必需的；一个基因敲除的试验菌株在体外产生的磷脂酶减少并且毒力降低。 病因学及发病机理 SAP家族包括至少9个成员。有研究发现了白念珠菌毒力因子Saps家族在感染过程中的差异表达，结果表明SAP依感染类型甚至时相的不同而不同表达。我科博士已对不同阴道念珠菌病患者阴道分泌物中白念珠菌SAP家族的差异表达进行了较全面的研究，结果发现不同患者群体SAP家族有不同表达。 病因学及发病机理 在念珠菌毒力调节因子方面的研究发现光滑念珠菌的转录因子ACE2灭活后其毒力增强，ACE2编码的调节毒力的蛋白在调节宿主－念珠菌间相互作用中具有重要地位。它是念珠菌属首次报道的毒力调节因子。 病因学及发病机理 另外，白念珠菌的形态发生学和表型转换也与白念珠菌的毒力相关，在表型转换的研究中，以菌株WO-1的白色－不透明的转换系统研究最多，最近的研究表明白念珠菌利用一组共同的保守路径来调节二态性、交配和表型转换。调节二态性的主要路径包括通过Cph1的丝分裂素-活化蛋白 (MAP) 激酶路径, 经过 Efg1的cAMP-依赖蛋白激酶路径和通过Rfg1和 Nrg1的Tup1-介导的抑制。 Cph1-介导的 MAP 激酶路径是交配过程最关键性的, 而这3条路径均参与白色－不透明间转换的调节。 病因学及发病机理 （三）菌株基因型的研究：国外学者对外阴阴道复发感染前后的念珠菌菌株的基因型进行分析发现